Кардиопротективные эффекты модуляторов эстрогеновых рецепторов в условиях экспериментального острого инфаркта миокарда

S. V. Pavlov, K. V. Levchenko, S. V. Gorbachova

Аннотация


Согласно современным представлениям, при инфаркте миокарда непосредственно в очаге ишемии запускается каскад патобиохимических реакций, приводящий к нарушению метаболизма кардиомиоцитов, запуску «паразитарных» энергопродуцирующих реакций, развитию митохондриальной дисфункции, полной блокаде синтеза макроэргов и, как следствие, гибели клеток. В этой связи актуальным является поиск новых высокоэффективных лекарственных препаратов, способных воздействовать на метаболизм кардиомиоцитов и восстанавливать течение биоэнергетических реакций в клетке в острый период инфаркта миокарда, а также разработка новых методов лабораторного скрининга эффективности проводимой терапии.

Цель работы – оценка кардиопротективных эффектов селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов в условиях моделирования острого инфаркта миокарда с использованием маркера ST2.

Материалы и методы. Экспериментальная часть работы выполнена на 120 половозрелых крысах-самцах массой 190–230 г. Мелкоочаговый острый инфаркт миокарда моделировали путем введения на протяжении 3 суток коронароспазмирующего агента питуитрина и β1, 2, 3адреномиметика изопреналина. Исследуемые препараты: тамоксифена цитрат (0,1 мг/кг, reg. № EF3300), торемифен (0,1 мг/кг, reg. № 1705834), а также референс-препараты тиотриазолин (50 мг/кг, UA/2931/01/02) и капикор (6 мг/кг, reg. № 11114) вводили внутрибрюшинно через 20 минут после введения изадрина на протяжении 3 дней. Наличие инфаркта миокарда подтверждали электрокардиографическим исследованием, а также определением тропонина I в плазме крови. Направленность и выраженность патобиохимических процессов в сердечной ткани и влияние на них исследуемых препаратов изучали по иммуноферментному определению концентрации в гомогенате сердца нитротирозина, гомоцистеина «Homocysteine», в плазме крови – ST2.

Результаты. Систематическое введение лабораторным животным коронароспастического агента приводило к постепенному, прогрессирующему ишемическому поражению кардиомиоцитов. В плазме крови животных контрольной группы зарегистрировано увеличение биологического маркера инфаркта миокарда тропонина I, ST2. В гомогенате сердца зафиксировано развитие оксидативного стресса, о чем свидетельствовало повышение концентрации нитротирозина и гомоцистеина. Экспериментальная терапия селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов и референс-препаратами (тиотриазолин, капикор) способствовало нормализации биохимических процессов в кардиомиоцитах. Действие исследуемых препаратов было однонаправленным, однако разной степени выраженности. Все препараты статистически достоверно снижали маркерные продукты оксидативного стресса, а также концентрацию маркера ST2 в плазме. Наиболее выраженные эффекты продемонстрировали селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов торемифен и тамоксифен, которые уменьшали содержание в плазме крови ST2 (более чем на 46 %), обеспечивая реализацию кардиопротективных свойств IL-33. Кроме того, SERM способны ограничивать развитие оксидативного и нитрозильного стрессов, приводя к снижению концентрации в сердце гомоцистеина и нитротирозина. Взаимопотенциирование данных эффектов тамоксифена цитрата в условиях моделирования острого инфаркта миокарда приводило к выраженному кардиопротективному эффекту, увеличивая процент выживших животных в среднем до 75 %.

Выводы. Установленные нами кардиопротективные эффекты селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов являются экспериментальным обоснованием актуальности и перспективности дальнейших исследований в этом направлении.


Ключевые слова


гипоксия; кардиомиоциты; селективный модулятор рецепторов эстрогенов; цитопротекция; ST2

Литература


Kovalenko, V. M., Sirenko, Yu. M., & Dorohoi, A. P. (2013) Khvoroby systemy krovoobihu u strukturi smertnosti naselennia Ukrainy: mify i realnist [Diseases of the circulatory system in the structure of mortality in Ukraine: myths and reality]. Proceedings of the XIV National Congress of Cardiologists of Ukraine. [in Ukrainian].

Mokhort, M. A., & Kutovyi, Yu. M. (2014) Prekondytsiiuvannia miokarda (ohliad literatury) [Myocardial preconditioning (literature review)]. Zhurnal NAMN Ukrainy, 20(2), 160–171. [in Ukrainian].

Belenichev, I. F., Chernij, V. I., Pavlov, S. V., et al. (2015) Nejroprotekciya i nejroplastichnost´ [Neuroprotection and neuroplasticity]. Kyiv: Logos [in Ukrainian].

Belenichev, I. F., Odnokoz, O. V., Pavlov, S. V., Belenicheva, O. I., & Polyakova, E. N. (2012) The Neuroprotective Activity of Tamoxifen and Tibolone during Glutathione Depletion in vitro. Neurochemical Journal, 6(3), 202–212. doi: 10.1134/s181971241203004X.

Pavlov, S., & Belenichev, I. (2014) Molecular and Biochemical Aspects of the Neuroprotective Effect of the Selective Estrogen Receptor Modulator Tamoxifen in a Model of Acute Cerebral Ischemia. Neurochemical Journal, 8(1), 28–32. doi: 10.1134/s1819712413040077.

Pavlov, S. V., & Levchenko, K. V. (2016) Vplyv estroheniv ta selektyvnykh moduliatoriv estrohenovykh retseptoriv na sertsevo-sudynnu systemu [Effect of estrogen and selective estrogen receptor modulators on the cardiovascular system]. Visnyk problem biolohii ta medytsyni, 3(2), 40–44 [in Ukrainian].

Brann, D. W., Dhandapani, K., Wakade, C., Mahesh, V. B., & Khan, M. M. (2007) Neurotrophic and neuroprotective effects of estrogen: Basic mechanisms and clinical implications. Steroids, 72(5), 381–405. doi: 10.1016/j.steroids.2007.02.003.

Enmark, E., & Gustafsson, J. A. (1999) Oestrogen receptors – an overvieu. J. Int. Med., 246(2), 133–8. doi: 10.1046/j.1365-2796.1999.00545.x.

Kim, H. P. (1999) Non-genomic stimulation of estrogen receptors localised in caveolae. Biochem., Biophys. Res. Commun, 263, 257–262.

Pavlov, S.V., & Levchenko, K. V. (2016) Antyoksydantni ta kardioprotektyvni vlastyvosti tamoksyfenu tsytratu za umov hipoksychnoho poshkodzhennia kardiomiotsytiv [Antioxidant and cardioprotective properties of the tamoxifen citrate in cardiomyocytes hypoxic damage]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 51(6), 66–72. [in Ukrainian].

Mehta, S. H., Dhandapani, K. M., De Sevilla, L. M., Webb, R. C., Mahesh, V. B., & Brann, D. W. (2003) Tamoxifen, a selective estrogen receptor modulator, reduces ischemic damage caused by middle cerebral artery occlusion in the ovariectomized female rat. Neuroendocrinology, 77, 44–50. doi: 68332.

Barbarash, O., Gruzdeva, O., Uchasova, E., Dyleva, Y., Belik, E., Akbasheva, O. et al. (2016) Prognostic Value of Soluble ST2 During Hospitalization for ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Clinical Chemistry, 36, 313–319. doi: 10.3343/alm.2016.36.4.313.

Willems, S., Sels, J. W., Flier, S., Versteeg, D., Buhre, W. F., de Kleijn, D. P., et al. (2013) Temporal changes of soluble ST2 after cardiovascular interventions. European Journal of Clinical Investigation, 43(2), 113–20. doi: 10.1111/eci.12022.

Skali, H., Gerwien, R., Meyer, T. E., Snider, J. V., Solomon, S. D., & Stolen, C. M. (2016) Soluble ST2 and Risk of Arrhythmias, Heart Failure, or Death in Patients with Mildly Symptomatic Heart Failure: Results from MADIT-CRT. J. of Cardiovasc. Trans. Res, 9(5–6), 421–428. doi: 10.1007/s12265-016-9713-1.

Hodakovskyi, O. A., Pavlov, S. V., & Buhtiiarova, N. V. (2013) Vplyv ademolu na pokaznyky obminu NO v shchuriv iz modelliu infarktu miokarda [Ademol effect on NO exchange rates in rats with the model of myocardial infarction]. Ukrainskyi biokhimichnyi zhurnal, 85(3), 85–89. [in Ukrainian].

Lapach, S. N., Chubenko, A. V., & Babich, P. N. (2002) Statisticheskie metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol´zovaniem EXCEL [Statistical methods in biomedical research using EXCEL]. Kyiv: MORION. [in Russian].

Pavlov, S. V. (2011) Mitoprotektyvna diia tiolnykh antyoksydantiv v umovakh modeliuvannia nitrozuiuchoho stresu in vitro [Mytoprotective effect of thiol antioxidants in terms of modeling of nitrosating stress in vitro]. Zdobutky klinichnoi i eksperymentalnoi medytsyny, 2, 95–97. [in Ukrainian].

Pavlov, S. V., & Levchenko, K. V. (2016) Tsytoprotektyvni efekty skelektyvnykh moduliatoriv estrohenovykh retseptoriv za umov hipoksii kardiomiotsytiv in vitro [Cytoprotective effects of selective estrogen receptor modulators under hypoxia cardiomyocytes in vitro]. Farmakologiia ta likarska toksykologiia, 50(4–5), 78–83. [in Ukrainian].

Pavlov, S. V., & Bielenichev, I. F. (2013) Vmist stres bilka HSP70 i markeriv oksydatyvnoho stresu v holovnomu mozku schuriv na riznyh terminakh tserebralnoii ishemii [The content of HSP70 stress protein and markers of oxidative stress in the brain of rats at different stages of cerebral ischemia]. Odeskyi medychnyi zhurnal, 3, 10–13. [in Ukrainian].

Belenichev, I. F., Pavlov, S. V., & Sokolik, E. P. (2011) Disturbance of HSP70 Chaperone Activity is a Possible Mechanism of Mitochondrial Dysfunction. Neurochemical Journal, 5(4), 251–256. doi: 10.1134/S1819712411040040.




DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1210.2017.6.114689

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Запорожский медицинский журнал   Лицензия Creative Commons
Запорожский государственный медицинский университет