2-([1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)алкил-(алкарил-,арил-)амины и их производные. Сообщение 2. Синтез (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов ациламинокислот с использованием различных подходов защиты аминогруппы. Физико-химические свойства и биологическая

Yu. V. Martynenko, M. S. Kazunin, I. S. Nosulenko, G. G. Berest, S. І. Kоvalenko, O. M. Kamyshnyi, N. M. Polishchuk

Аннотация


Синтетический потенциал (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов карбоновых кислот имеет важное значение в контексте создания на их основе новых s-триазоло­хиназолинов, а данные, касающиеся биологической активности, являются основой для разработки новых методов их формирования с помощью различных реагентов. Важным аспектом, который решает эту проблему и расширяет пределы применения гидразидов, является введение «активированных» N-защищенных аминокислот в молекулу 4-гидразинохиназолина. Это позволит целенаправленно изменять физико-химические и биологические свойства соответствующих гидразидов и открывает новые перспективы для их практического применения и последующих химических превращений.

Цель работы – синтез неизвестных (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов N-защищенных аминокислот с использованием различных подходов защиты aминогруппы, изучение особенностей их структуры и поиск среди них эффективных биологически активных веществ с антимикробным и антирадикальным действием.

Материалы и методы. Индивидуальность и структура синтезированных соединений доказана элементным анализом, хромато-масс- и 1H ЯМР-спектрами. Изучение антирадикальной активности синтезированных веществ проведено in vitro с использованием 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH). Изучение противомикробной активности проводили методом серийных разведений на среде Мюллера–Хинтона на стандартных штаммах микроорганизмов и грибов: St. aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853, C. albicans ATCC 885653.

Выводы. Впервые разработан препаративный метод синтеза (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов N-защищенных аминокислот как результат взаимодействия 4-гидразинохиназолина и «активированных» N-защищенных аминокислот с использованием различных подходов к защите аминогруппы. Установлено, что наиболее надежными субстратами для синтеза соответствующих гидразидов оказались бензоил- и Вос-аминокислоты. Детальный анализ 1Н ЯМР-спектров позволил однозначно установить, что для (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов N-защищенных аминокислот в растворах ДМСО характерна амид-имидольная таутомерия вследствие наличия гидразидной и амидной групп. Микробиологический скриниг показал, что гидразиды проявляют умеренную антимикробную активность по отношению к P. aeruginosa (МIC 50–100 мкг/мл и МBC 100 мкг/мл) и фунгицидную активность по отношению к С. albicans (МIC 50 мкг/мл, MFC 50–100 мкг/мл). Кроме того, синтезированные вещества проявляют высокую антирадикальную активность, что указывает на их перспективность для изучения других видов биологической активности.

 

 


Ключевые слова


N-защищенные аминокислоты; карбонилдиимидазольный синтез; (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразиды; физико-химические свойства; cпектральные особенности; биологическая активность

Полный текст:

PDF (English)

Литература


Karpenko, O. V., & Kovalenko, S. I. (2005). Syntez 2-R-triazolo[1,5-c]hinazoliniv. Povidomlennia 1 [Synthesis of 2-R-triazolo[1,5-c]quinazolines. Message 1]. Zhurnal orhanichnoi ta pharmatsevtychnoi khimii, 3, 2(10), 47–54. [in Ukrainian].

Karpenko, O. V., & Kovalenko, S. I. (2005). Sintez 2-R-triazolo[1,5-c]hinazoliniv. Povidomlennia 2 [Synthesis of 2-R-triazolo[1,5-c]quinazolines. Message 2]. Zhurnal orhanichnoi ta pharmatsevtychnoi khimii, 3, 4(12), 61–69. [in Ukrainian].

Karpenko, O. V., & Kovalenko, S. I. (2006). Sintez 2-R-triazolo[1,5-c]hinazoliniv. Povidomlennia 3 [Synthesis of 2-R-triazolo[1,5-c]quinazolines. Message 3]. Zhurnal orhanichnoi ta pharmatsevtychnoi khimii, 4, 2(14), 65–70. [in Ukrainian].

Kovalenko, S. I., Antypenko, L. M., Bilyi, A. K., Kholodnyak, O. V., Antypenko, O. M., Mykhaylova, N. S., et al. (2013). Synthesis and anticancer activity of 2-аlkyl(alkaryl-,aryl-,heteryl-)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. SciPharm, 81(2), 359–391. doi: 10.3797/scipharm.1211-08.

Karpenko, O. V., Belenichev, I. F., Kovalenko, S. I., & Sidorova, I. V. (2006). Antyoksydantna ta antyradykalna aktyvnist N`-(khinazolin-4-il)hidrazydiv (get)arylkarbonovykh kyslot i 2-(get)aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c]khinazoliniv [Antioxidant and antiradical activity of N'-(quinazoline-4-yl)hydrazides (get)arylcarboxylic acids and 2-(get)aryl-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolines]. Pharmatsevtychnyi zhurnal, 4, 49–54. [in Ukrainian].

Karpenko, O. V., Sidorova, I. V., & Belenichev, I. F. (2005). Doslidzhennia antyoksydantnoi ta antyradykalnoi aktyvnosti 4-(N-akyl)hidrazinohinazoliniv ta ikh kondensovanykh analohiv [Investigation of antioxidant and antiradical activity of 4-(N-acyl)hydrazinoquinazolines and their condensed analogues]. Pharmakom, 4, 61–67. [in Ukrainian].

Martynenko, Yu. V., Kazunin, M. S., Selivanova, E. A., & Kovalenko, S. I. (2016). 2-([1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-yl-)alkyl-(alkaryl-, aryl-)-amines and their derivatives. Message 1. (3Н-quinazoline-4-yliden)hydrazides (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)alkyl-(alkaryl-, aryl-)carboxylic acids: features of synthesis, modification and antibacterial activity of synthesized compounds. Zaporozhye medical journal, 4(97), 89–96. doi: 10.14739/2310-1210.2016.4.79709.

Isidro-Llobet, A., Ivarez, M. A., & Albericio, F. (2009). Amino Acid-Protecting Groups. Chem. Rev., 109(6), 2455–2504. doi: 10.1021/cr800323s.

Hudhes, A. B. (2011). Amino acids, peptides and proteins in organic chemistry. Protection reactions, medicinal chemistry, combinatorial synthesis.

Kedare, S. B., & Singh, R. P. (2011). Genesis and development of DPPH method of antioxidant assay. J Food Sci Technol., 48, 412–422. doi: 10.1007/s13197-011-0251-1.

Szabo, M. R., Iditoiu, C., Chambre, D., & Lupea, A. X. (2007). Improved DPPH Determination for Antioxidant Activity Spectrophotometric Assay. Chem. Pap., 61, 214–216. doi: 10.2478/s11696-007-0022-7.

Nakaz Ministerstva okhorony zdorovia Ukrainy «Pro zatverdzhennia metodychnykh vkazivok «Vyznachennia chutlyvosti microorhanismiv do antybacterialnykh preparativ» vid 05.04.2007 roku №167 [Order of the Ministry of Health of Ukraine On approval of guidance Methodological Instructions «Determination of the sensitivity of microorganisms to fntibiotics» from April, 05, 2007 №167]. [in Ukrainian].

Laxmikanth, C., Surenda, B., & Onoka, I. (2016). Thtoretical study of the electronic spectra, static first hyperpolarizability fnd antiradical capacity of 2-pyridone tautomers by density funcional theory (DFT). Anveshana International Journalof Research in Pharmacy and Life Sciences, 1(1).

Ilkevich, N. S., Ribachenko, V. I., Shreder, G., Dmitruk, A. F., & Chotiy, K. Yu. (2010). Izuchenie reactsii gossipola i ego imino-proizvodnih s 2,2-difenyl-1-picrilhydrazilom [Study of the reaction of gossypol and its imino- derivatives with 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl]. Zhurnal obshchej khimii, 80(2), 276–282. [in Russian].

Kulakov, I. V., Talipov, S. A., Shulga, Z. T., & Seilkhanov, T. M. (2014). Sintez, stroenie i antiradikal'naya aktivnost' novykh proizvodnykh metano[1,3]tiazolo[2,3-d][1,3,5]benzoksadiazokina [Synthesis, structure and antiradical activity of new methano[1,3]thiazolo[2,3-d][1,3,5]benzoxadiazocine derivatives]. Khimiya geterociklicheskikh soedinenij, 10, 1604–1613. [in Russian].

Dautova, I. F., & Khursan, S. L. (2009). Energii dissociacii N-H svyazej 5,6-dizameshchennykh proizvodnykh uracila [The dissociation energy of N-H bonds of 5,6-disubstituted uracil derivatives]. Vestnik Bashkirskogo universiteta, 14(12), 57–63. [in Russian




DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1210.2018.3.130544

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Запорожский медицинский журнал   Лицензия Creative Commons
Запорожский государственный медицинский университет