DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1210.2019.4.173196

Связь полиморфных вариантов (ApaI, TagI, BsmI) гена рецептора VDR с уровнем витамина D и фиброзом печени у детей с аутоиммунным гепатитом

V. S. Berezenko, Kh. Z. Mykhailiuk, Z. I. Rossokha, S. P. Kyriachenko

Аннотация


 

Цель работы – изучить связь распределения частот аллелей, генотипов и их комбинаций с аллельными вариантами ApaI, TagI, BsmI гена рецептора витамина D (VDR) с уровнем витамина D и стадией фиброза печени у детей с аутоиммунным гепатитом.

Материалы и методы. Обследовали 51 ребенка с аутоиммунным гепатитом за период 2016–2018 г. Всем детям диагноз установлен в соответствии с международными рекомендациями ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, 2015). Детям проведена эластография паренхимы печени методом сдвиговой волны. 42 детям выполнена пункционная биопсия печени с гистологическим исследованием биоптата. Активность гепатита определяли с помощью гистологического индекса активности (ИГА) по Knodell по результатам морфологического исследования биоптата печени и биохимическим показателям. Стадию заболевания оценивали по гистологическому индексу фиброза METAVIR и полуколичественного с помощью эластографии сдвиговой волны паренхимы печени. В сыворотке крови определен уровень 25(ОН)D. Молекулярно-генетическим методом исследовали полиморфные локусы ApaI, TagI, BsmI гена рецептора витамина D (VDR). Оценены ассоциации полиморфных вариантов гена VDR с уровнем витамина D и стадией фиброза у детей с аутоиммунным гепатитом.

Результаты. 72,0 % обследованных имели фиброз печени F3–4 по METAVIR, из них у 34,0 % детей установлены признаки цирроза печени. Дети с фиброзом F3–4 METAVIR достоверно чаще имели CC генотип по полиморфному варианту TagI гена рецептора VDR (χ2 = 3,953; p < 0,05), генотип AA/CC/AA по исследованным аллельным вариантам гена рецептора VDR (χ2 = 3,953; p < 0,05). У 72,5 % детей установлен дефицит витамина D. У детей с фиброзом F3–4 METAVIR достоверно чаще отмечен дефицит витамина D по сравнению с детьми со стадией фиброза F1–2 METAVIR (χ2 = 5,207; p = 0,023). Генотип GA по полиморфному вариантуBsmI связан со снижением уровня витамина D в сыворотке крови (p < 0,05). При комбинации AC/TC/GA по аллельным вариантам ApaI, TagI, BsmI гена рецептора VDR достоверно чаще диагностирован дефицит витамина D (p < 0,05).

Выводы. Уровень витамина D у детей с аутоиммунным гепатитом зависел от стадии фиброза. Дети с выразительным фиброзом достоверно чаще имели генетически обусловленный дефицит витамина D. Дефицит витамина D ассоциирован с наличием у больных СС генотипа по полиморфному варианту ТagI гена VDR, а также генотипа GA по полиморфному варианту BsmI и генотипа AC/TC/GA по трем аллельными вариантами исследованного гена.

 


Ключевые слова


дети; аутоиммунный гепатит; фиброз; витамин D; полиморфизм генов; ген VDR

Полный текст:

PDF (English)

Литература


Luong, K. V., & Nguyen, L. T. (2013). The Role of Vitamin D in Autoimmune Hepatitis. J ClinMedRes. 5(6), 407–415. doi: 10.4021/jocmr1505w

Efe, C., Kav, T., Aydin, C., Cengiz, M., Imga, N. N., Purnak, T., et al. (2014). Low Serum Vitamin D Levels Are Associated with Severe Histological Features and Poor Response to Therapy in Patients with Autoimmune Hepatitis Article in Digestive Diseases and Sciences. DisDisSci, 59(12), 3035–42. doi: 10.1007/s10620-014-3267-3

Eltayeb, A. A., Abdou, M. A., Abdel-aal, A. M., & Othman, M. H. (2015). Vitamin D status and viral response to the rapy in hepatitis C infected children. World J Gastroenterol., 21(4), 1284–1291. doi: 10.3748/wjg.v21.i4.1284

Kamen, D L, & Tangpricha, V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med., 88, 441–450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9

Iruzubieta, P., Terán, Á., Crespo, J., & Fábrega, E. (2014).Vitamin D deficiency in chronic liver disease. World J Hepatol., 6(12), 901–915. doi: 10.4254/wjh.v6.i12.901

Povorozniuk, V. V., & Pludovski, P. (2014). Defitsyt ta nedostatnist vitaminu D: epidemiolohiia, diahnostyka, profilaktyka ta likuvannia [Vitamin D-deficiency and insufficiency: epidemiology, diagnostics, prevention and treatment]. Doneсk. [in Ukrainian].

Kitson, M. T., & Roberts, S. K. (2012). D-livering the message: The importance of vitamin D status in chronic liver disease. J Hepatol., 57(4), 897–909. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.033

Mora, J. R, Iwata, M., von Andrian, U. H. (2008). Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol., 8(9), 685–98. doi: 10.1038/nri2378

Kamen, D. L., & Tangpricha, V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J Mol Med (Berl), 88(5), 441–450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9

Agmon-Levin, N., Theodor, E., Segal, R. M., & Shoenfeld, Y. (2013). Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol, 45, 256–66, doi: 10.1007/s12016-012-8342-y

Kamen, D. L, & Tangpricha, V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med., 88(5), 441–50. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9

Malham, M., Jorgensen, S. P., Ott, P., Agnholt, J., Vilstrup, H., Borre, M., & Dahlerup, J. F. (2011). Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology. World J Gastroenterol., 17(7), 922–925. doi: 10.3748/wjg.v17.i7.922

Yakovleva, O. A., Nikolova, O. M., Doroshkevich, I. A., & Shcherbenyuk, N. V. (2017). Geneticheskij polimorfizm receptora vitamina D opredeljaet ego metabolizm i e'ffektivnost' [Genetic polymorphism of vitamin D receptor determines its metabolism and efficiency]. Bol'. Sustavy. Pozvonochnik., 7(2), 73–78. doi: 10.22141/2224-1507.7.2.2017.108699

Peterlik, M., & Cross, H. S. (2009). Vitamin D and calcium insufficiency-related chronic diseases: molecular and cellular pathophysiology. European Journal of Clinical Nutrition., 63, 1377–1386. doi: 10.1038/ejcn.2009.105

Arteh, J., Narra, S., & Nair, S (2010). Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease. Dig Dis Sci., 55(9), 2624–8. doi: 10.1007/s10620-009-1069-9

Fan, L., Tu, X., Zhu, Y., Zhou, L., Pfeiffer, T., Feltens, R., et al. (2005) Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in the Chinese. J Gastroenterol Hepatol., 20(2), 249–55. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.03532.x

Luong, K. V., & Nguyen, L. T. (2013). The Role of Vitamin D in Autoimmune Hepatitis. J Clin Med Res., 5(6), 407–415. doi: 10.4021/jocmr1505w

Altieri, B., Muscogiuri, G., Barrea, L., Mathieu, Ch., Vallone, C. V., Mascitelli, L., et al. (2017). Does vitamin D play a role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept. Rev Endocr Metab Disord., 18(3), 335–346. doi: 10.1007/s11154-016-9405-9

Konstantakis, C., Tselekouni, P., Kalafateli, M., && Triantos, C. (2016). Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis. Ann Gastroenterol., 29(3), 297–306. doi: 10.20524/aog.2016.0037

Kempińska-Podhorecka, A., Wunsch, E., Jarowicz, T., Raszeja-Wyszomirska, J., Loniewska, B., Kaczmarczyk, M., et al. (2012). Vitamin D Receptor Polymorphisms Predispose to Primary Biliary Cirrhosis and Severity of the Disease in Polish Population. Gastroenterology Research and Practice, 2012, 408723. doi: 10.1155/2012/408723

Vogel, A., Strassburg, C. P., & Manns, M. (2002). Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. Hepatology., 35(1), 126–31. doi: 10.1053/jhep.2002.30084

Tanaka, A., Nezu, S., Uegaki, S., Kikuchi, K., Shibuya, A., Miyakawa, H., et al. (2009). Vitamin D receptor polymorphisms are associated with increased susceptibility to primary biliary cirrhosis in Japanese and Italian populations. J Hepatol., 50(6), 1202–9. doi: 10.1016/j.jhep.2009.01.015

Adorini, L. (2009). Vitamin D receptor polymorphisms in primary biliary cirrhosis: Afunctional connection? Journal of Hepatology, 50(6), 1071–1073. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.03.005

Czaja, A. J., Carpenter, H. A., & Moore, S. B. (2008). HLA DRB1*13 as a risk factor for type 1 autoimmune hepatitis in North American patients. Dig Dis Sci., 53(2), 522–528. doi: 10.1007/s10620-007-9859-4

Ferri Liu, P. M., de Miranda, D. M., Fagundes, E. D., Ferreira, A. R., & Simões e Silva, A. C. (2013). Autoimmune hepatitis in childhood: The role of genetic and immune factors. World J Gastroenterol., 19(28), 4455–4463. doi: 10.3748/wjg.v19.i28.4455

Verma, S., Torbenson, M., & Thuluvath, P. J. (2007). The impact of ethnicity on the natural history of autoimmune hepatitis. Hepatology, 46(6), 1828–1835. doi: 10.1002/hep.21884

Radhakrishnan, K. R., Alkhouri, N., Wolrley, S., Arrigain, S., Hupertz, V., Kay, M., et al. (2010). Autoimmune hepatitis in children–impact of cirrhosis at presentation on natural history and long-term outcome. Dig Liver Dis., 42(10), 724–728. doi: 10.1016/j.dld.2010.01.002

European Association for TheStudy of the Liver (2015). EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 63(4), 971–1004. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.030

Rasheed, H., Hegazy, R. A., Gawdat, H. I., Mehaney, D. A., Kamel, M. M., Fawzy, M. M., et al. (2016) Serum vitamin D and vitamin D receptor gene polymorphism in mycosis fungoides patients: a case control study. PLoS One., 11(6), e0158014. doi:10.1371/journal.pone.0158014

Obukhova, O. A. (2014). Rozpodil polimorfizmiv VDR-hena v ukrainskoho naselennia ta poshuk yikh zviazku iz rozvytkom aterotrombotychnoho insult (Avtoref. dis…kand. biol. nauk). [The distribution of polymorphisms in the VDR-gene in Ukrainian population and search of their association with the development of atherothrombotic stroke. Dr. biol. sci. diss.]. Kyiv. [in Ukrainian].

Berzigotti, A., & Castera L. (2013). Update on ultrasound imaging of liver fibrosis. Journal of Hepatology., 59, 180–182. doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.028


Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Запорожский медицинский журнал   Лицензия Creative Commons
Запорожский государственный медицинский университет