Зв’язок поліморфних варіантів (ApaI, TagI, BsmI) гена рецептораVDR із рівнем вітаміну D і фіброзом печінки в дітей з автоімунним гепатитом

Автор(и)

  • V. S. Berezenko Bogomolets National Medical University, Kyiv,
  • Kh. Z. Mykhailiuk Bogomolets National Medical University, Kyiv,
  • Z. I. Rossokha SI “Reference-Center for Molecular Diagnostics, Ministry of Public Health of Ukraine”, Kyiv,
  • S. P. Kyriachenko SI “Reference-Center for Molecular Diagnostics, Ministry of Public Health of Ukraine”, Kyiv,

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1210.2019.4.173196

Ключові слова:

діти, автоімунний гепатит, фіброз, вітамін D, поліморфізм генів, ген VDR

Анотація

 

Мета роботи – вивчити зв’язок розподілу частот алелей, генотипів та їх комбінацій за алельними варіантами ApaI, TagI, BsmI гена рецептора вітаміну D (VDR) із рівнем вітаміну D та стадією фіброзу в дітей, які хворі на автоімунний гепатит.

Матеріали та методи. Обстежили 51 дитину з автоімунним гепатитом у 2016–2018 рр. Усім дітям діагноз встановили відповідно до міжнародних рекомендацій із вивчення захворювань печінки (European Association for the Study of Liver (EASL) Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis, 2015). У дітей, яких обстежили, виконали еластографію паренхіми печінки методом зсувної хвилі. У 42 дітей виконали пункційну біопсію печінки з гістологічним дослідженням біоптату. Активність захворювання визначали за допомогою гістологічного індексу активності (ІГА) за Knodell за результатами морфологічного дослідження біоптату печінки та біохімічними показниками. Стадію захворювання оцінювали за гістологічним індексом фіброзу METAVIR та напівкількісно за допомогою еластографії зсувної хвилі паренхіми печінки. У сироватці крові визначили рівень 25(ОН)D. Молекулярно-генетичним методом дослідили поліморфні локуси ApaI, TagI, BsmI гена рецептора вітаміну D (VDR). Оцінили асоціацію поліморфних варіантів гена VDR із рівнем забезпеченості вітаміном D і стадією фіброзу в дітей, які хворі на автоімунний гепатит.

Результати. 72,0 % дітей, яких обстежили, мали виразний фіброз печінки F3–4 METAVIR, із них у 34,0 % дітей виявили ознаки цирозу печінки. Діти з фіброзом F3–4 METAVIR вірогідно частіше мали CC генотип за поліморфним варіантом TagI гена рецептора VDR (χ2= 3,953; p < 0,05), генотип AA/CC/AA за дослідженими алельними варіантами гена рецептора VDR (χ2= 3,953; p < 0,05). У 72,5 % обстежених дітей встановили дефіцит вітаміну D. У дітей із фіброзом F3–4 METAVIR вірогідно частіше визначали дефіцит вітаміну D порівняно з дітьми зі стадією фіброзу F1–2 METAVIR (χ2= 5,207; p = 0,023). Генотип GA за поліморфним варіантом BsmI був пов’язаний зі зниженням рівня вітаміну D у сироватці крові (p < 0,05). При комбінації AC/TC/GA за алельними варіантами ApaI, TagI, BsmI гена рецептораVDR вірогідно частіше виявляли дефіцит вітаміну D (p < 0,05).

Висновки. Забезпеченість вітаміном D у дітей з автоімунним гепатитом залежала від стадії фіброзу. Діти з виразним фіброзом вірогідно частіше мали генетично зумовлений дефіцит вітаміну D. Дефіцит вітаміну D асоційований із наявністю у хворих СС генотипу за поліморфним варіантом ТagI гена VDR, а також генотипу GA за поліморфним варіантом BsmI і генотипу AC/TC/GA за трьома алельними варіантами гена, який дослідили.

Посилання

Luong, K. V., & Nguyen, L. T. (2013). The Role of Vitamin D in Autoimmune Hepatitis. J ClinMedRes. 5(6), 407–415. doi: 10.4021/jocmr1505w

Efe, C., Kav, T., Aydin, C., Cengiz, M., Imga, N. N., Purnak, T., et al. (2014). Low Serum Vitamin D Levels Are Associated with Severe Histological Features and Poor Response to Therapy in Patients with Autoimmune Hepatitis Article in Digestive Diseases and Sciences. DisDisSci, 59(12), 3035–42. doi: 10.1007/s10620-014-3267-3

Eltayeb, A. A., Abdou, M. A., Abdel-aal, A. M., & Othman, M. H. (2015). Vitamin D status and viral response to the rapy in hepatitis C infected children. World J Gastroenterol., 21(4), 1284–1291. doi: 10.3748/wjg.v21.i4.1284

Kamen, D L, & Tangpricha, V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med., 88, 441–450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9

Iruzubieta, P., Terán, Á., Crespo, J., & Fábrega, E. (2014).Vitamin D deficiency in chronic liver disease. World J Hepatol., 6(12), 901–915. doi: 10.4254/wjh.v6.i12.901

Povorozniuk, V. V., & Pludovski, P. (2014). Defitsyt ta nedostatnist vitaminu D: epidemiolohiia, diahnostyka, profilaktyka ta likuvannia [Vitamin D-deficiency and insufficiency: epidemiology, diagnostics, prevention and treatment]. Doneсk. [in Ukrainian].

Kitson, M. T., & Roberts, S. K. (2012). D-livering the message: The importance of vitamin D status in chronic liver disease. J Hepatol., 57(4), 897–909. doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.033

Mora, J. R, Iwata, M., von Andrian, U. H. (2008). Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol., 8(9), 685–98. doi: 10.1038/nri2378

Kamen, D. L., & Tangpricha, V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J Mol Med (Berl), 88(5), 441–450. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9

Agmon-Levin, N., Theodor, E., Segal, R. M., & Shoenfeld, Y. (2013). Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol, 45, 256–66, doi: 10.1007/s12016-012-8342-y

Kamen, D. L, & Tangpricha, V. (2010). Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J. Mol. Med., 88(5), 441–50. doi: 10.1007/s00109-010-0590-9

Malham, M., Jorgensen, S. P., Ott, P., Agnholt, J., Vilstrup, H., Borre, M., & Dahlerup, J. F. (2011). Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology. World J Gastroenterol., 17(7), 922–925. doi: 10.3748/wjg.v17.i7.922

Yakovleva, O. A., Nikolova, O. M., Doroshkevich, I. A., & Shcherbenyuk, N. V. (2017). Geneticheskij polimorfizm receptora vitamina D opredeljaet ego metabolizm i e'ffektivnost' [Genetic polymorphism of vitamin D receptor determines its metabolism and efficiency]. Bol'. Sustavy. Pozvonochnik., 7(2), 73–78. doi: 10.22141/2224-1507.7.2.2017.108699

Peterlik, M., & Cross, H. S. (2009). Vitamin D and calcium insufficiency-related chronic diseases: molecular and cellular pathophysiology. European Journal of Clinical Nutrition., 63, 1377–1386. doi: 10.1038/ejcn.2009.105

Arteh, J., Narra, S., & Nair, S (2010). Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease. Dig Dis Sci., 55(9), 2624–8. doi: 10.1007/s10620-009-1069-9

Fan, L., Tu, X., Zhu, Y., Zhou, L., Pfeiffer, T., Feltens, R., et al. (2005) Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in the Chinese. J Gastroenterol Hepatol., 20(2), 249–55. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.03532.x

Luong, K. V., & Nguyen, L. T. (2013). The Role of Vitamin D in Autoimmune Hepatitis. J Clin Med Res., 5(6), 407–415. doi: 10.4021/jocmr1505w

Altieri, B., Muscogiuri, G., Barrea, L., Mathieu, Ch., Vallone, C. V., Mascitelli, L., et al. (2017). Does vitamin D play a role in autoimmune endocrine disorders? A proof of concept. Rev Endocr Metab Disord., 18(3), 335–346. doi: 10.1007/s11154-016-9405-9

Konstantakis, C., Tselekouni, P., Kalafateli, M., && Triantos, C. (2016). Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis. Ann Gastroenterol., 29(3), 297–306. doi: 10.20524/aog.2016.0037

Kempińska-Podhorecka, A., Wunsch, E., Jarowicz, T., Raszeja-Wyszomirska, J., Loniewska, B., Kaczmarczyk, M., et al. (2012). Vitamin D Receptor Polymorphisms Predispose to Primary Biliary Cirrhosis and Severity of the Disease in Polish Population. Gastroenterology Research and Practice, 2012, 408723. doi: 10.1155/2012/408723

Vogel, A., Strassburg, C. P., & Manns, M. (2002). Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. Hepatology., 35(1), 126–31. doi: 10.1053/jhep.2002.30084

Tanaka, A., Nezu, S., Uegaki, S., Kikuchi, K., Shibuya, A., Miyakawa, H., et al. (2009). Vitamin D receptor polymorphisms are associated with increased susceptibility to primary biliary cirrhosis in Japanese and Italian populations. J Hepatol., 50(6), 1202–9. doi: 10.1016/j.jhep.2009.01.015

Adorini, L. (2009). Vitamin D receptor polymorphisms in primary biliary cirrhosis: Afunctional connection? Journal of Hepatology, 50(6), 1071–1073. doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.03.005

Czaja, A. J., Carpenter, H. A., & Moore, S. B. (2008). HLA DRB1*13 as a risk factor for type 1 autoimmune hepatitis in North American patients. Dig Dis Sci., 53(2), 522–528. doi: 10.1007/s10620-007-9859-4

Ferri Liu, P. M., de Miranda, D. M., Fagundes, E. D., Ferreira, A. R., & Simões e Silva, A. C. (2013). Autoimmune hepatitis in childhood: The role of genetic and immune factors. World J Gastroenterol., 19(28), 4455–4463. doi: 10.3748/wjg.v19.i28.4455

Verma, S., Torbenson, M., & Thuluvath, P. J. (2007). The impact of ethnicity on the natural history of autoimmune hepatitis. Hepatology, 46(6), 1828–1835. doi: 10.1002/hep.21884

Radhakrishnan, K. R., Alkhouri, N., Wolrley, S., Arrigain, S., Hupertz, V., Kay, M., et al. (2010). Autoimmune hepatitis in children–impact of cirrhosis at presentation on natural history and long-term outcome. Dig Liver Dis., 42(10), 724–728. doi: 10.1016/j.dld.2010.01.002

European Association for TheStudy of the Liver (2015). EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 63(4), 971–1004. doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.030

Rasheed, H., Hegazy, R. A., Gawdat, H. I., Mehaney, D. A., Kamel, M. M., Fawzy, M. M., et al. (2016) Serum vitamin D and vitamin D receptor gene polymorphism in mycosis fungoides patients: a case control study. PLoS One., 11(6), e0158014. doi:10.1371/journal.pone.0158014

Obukhova, O. A. (2014). Rozpodil polimorfizmiv VDR-hena v ukrainskoho naselennia ta poshuk yikh zviazku iz rozvytkom aterotrombotychnoho insult (Avtoref. dis…kand. biol. nauk). [The distribution of polymorphisms in the VDR-gene in Ukrainian population and search of their association with the development of atherothrombotic stroke. Dr. biol. sci. diss.]. Kyiv. [in Ukrainian].

Berzigotti, A., & Castera L. (2013). Update on ultrasound imaging of liver fibrosis. Journal of Hepatology., 59, 180–182. doi.org/10.1016/j.jhep.2012.12.028

##submission.downloads##

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження