Скрининговое исследование новых производных тиазолидинона на противосудорожную активность

Авторы

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1210.2020.6.218463

Ключевые слова:

противоэпилептические средства, эпилепсия, производные тиазолидинона

Аннотация

 

Актуален поиск новых противоэпилептических лекарственных средств, которые обладали бы большей широтой терапевтического действия и одновременно меньшим количеством побочных эффектов. Тиазолидиноны – перспективный класс для разработки новых антиконвульсантов.

Цель работы – провести скрининговое исследование новых производных тиазолидинона на противосудорожную активность на моделях судорог, вызванных пентилентетразолом и максимальным электрошоком, проанализировать связь «структура – активность», установить соединение-лидер и исследовать дозозависимость его действия.

Материалы и методы. Использованы базовые скрининговые модели пентилентетразоловых и вызванных максимальным электрошоком судорог у мышей. Исследуемые 9 оригинальных производных тиазолидиндиона (100 мг/кг) и референс-препараты вальпроат натрия (300 мг/кг), карбамазепин (40 мг/кг) вводили внутрижелудочно за 30 мин до подкожного введения пентилентетразола (90 мг/кг) или индукции максимальным электрошоком с силой тока 50 мА и частотой 50 Гц в течение 0,2 с. Для изучения дозозависимости соединение-лидер вводили в широком диапазоне доз 25–150 мг/кг внутрижелудочно.

Результаты. Из 9 исследованных соединений 3 не повлияли на течение экспериментальных судорог, 2 оказали проконвульсивный, 4 – противосудорожный эффект. Определено соединение-лидер – 5-[(Z)-(4нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинон под лабораторным шифром Les-6222, которое проявило наиболее выраженные антиконвульсантные свойства. Проанализирована взаимосвязь «структура – противосудорожная активность» в ряду производных тиазолидинона. На 2 моделях судорог исследована дозозависимость антиконвульсантного эффекта 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинона и определена наиболее эффективная доза – 100 мг/кг.

Выводы. 5-[(Z)-(4-нитробензилиден)]-2-(тиазол-2-илимино)-4-тиазолидинон – перспективное соединение для углубленных исследований на противосудорожную и сопутствующие виды фармакологической активности для разработки нового оригинального антиконвульсанта.

Библиографические ссылки

Espinosa-Jovel, C., Toledano, R., Aledo-Serrano, Á., García-Morales, I., & Gil-Nagel, A. (2018). Epidemiological profile of epilepsy in low income populations. Seizure, 56, 67-72. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.02.002

Chen, Z., Brodie, M. J., Liew, D., & Kwan, P. (2018). Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurology, 75(3), 279-286. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.3949

Bigelow, M. D., & Kouzani, A. Z. (2019). Neural stimulation systems for the control of refractory epilepsy: a review. Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation, 16(1), Article 126. https://doi.org/10.1186/s12984-019-0605-x

Nikalje, A. P., Ansari, A., Bari, S., & Ugale, V. (2015). Synthesis, Biological Activity, and Docking Study of Novel Isatin Coupled Thiazolidin-4-one Derivatives as Anticonvulsants. Archiv Der Pharmazie, 348(6), 433-445. https://doi.org/10.1002/ardp.201500020

Jangam, S. S., Wankhede, S. B., & Chitlange, S. S. (2018). Molecular docking, synthesis and anticonvulsant activity of some novel 3-(2-substituted)-4-oxothiazolidine-3-yl)-2-phenylquinazoline-4(3H)-ones. Research on Chemical Intermediates, 45(2), 471-486. https://doi.org/10.1007/s11164-018-3612-9

Archana, & Saini, S. (2018). Synthesis and evaluation of some newerthiazolidinonyl substituted quinazolinones as potent anticonvulsant agents. International Journal of ChemTech Research, 11(11), 09-16. https://doi.org/10.20902/ijctr.2018.111102

Faizia, M., Jahania, R., Ebadib, S. A., Tabatabaic, S. A., Rezaeec, E., Lotfalieic, M., Aminid, M., & Almasiradb, A. (2017). Novel 4-thiazolidinone derivatives as agonists of benzodiazepine receptors: design, synthesis and pharmacological evaluation. EXCLI Journal, 16, 52-62. http://dx.doi.org/10.17179/excli2016-692

Kaur Manjal, S., Kaur, R., Bhatia, R., Kumar, K., Singh, V., Shankar, R., Kaur, R., & Rawal, R. K. (2017). Synthetic and medicinal perspective of thiazolidinones: A review. Bioorganic Chemistry, 75, 406-423. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2017.10.014

Pandey, A. K. (2019). Anticonvulsant activity of novel Schiff bases of thiadiazole derivatives. Bangladesh Journal of Pharmacology, 14(3), 127-128. https://doi.org/10.3329/bjp.v14i3.41543

Myronenko, S. I., Pinyazhko, О. R., & Lesyk, R. B. (2015). Skryninh spoluk z protysudomnoiu aktyvnistiu sered pokhidnykh 4-tiazolidynonu [Screening of compounds with anticonvulsant activity among 4-thiazolidinone derivatives]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, (4-5), 33-38. [in Ukrainian].

Mishchenko, M. V., Shtrygol, S. Yu., Lesyk, R. B., & Kaminskyi, D. V. (2019). Tiazolzamishcheni pokhidni 2,4-tiazolidyndionu, shcho vyiavliaiut antykonvulsantnu diiu [Thiazole-substituted 2,4-thiazolidinedione derivatives exhibiting anticonvulsant activity] (Ukraine. Patent No. 137726). Ukraina. Derzhavna sluzhba intelektualnoi vlasnosti Ukrainy. https://base.uipv.org/searchINV/search.php?action=viewdetails&IdClaim=262912 [in Ukrainian].

Myronenko, S. I., Kaminskyy, D. V., Nektegayev, I. O., Pinyazko, O. R., & Lesyk, R. B. (2012). Poshuk novykh antykonvulsantnykh ahentiv v riadu 4-tiazolidynoniv ta sporidnenykh heterotsyklichnykh system [Search of new anticonvulsant agents among 4-thiazolidinones and related heterocyclic systems]. Klinichna farmatsiia, farmakoterapiia ta medychna standartyzatsiia, (1-2), 124-131. [in Ukrainian].

Hock, F. J. (Ed.). (2016). Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-05392-9

Mironov, A. N., Bunyatyan, N. D., Vasil'ev, A. N., Verstakova, O. L., Zhuravleva, M. V., Lepakhin, V. K., Korobov, N. V., Merkulov, V. A., Orekhov, S. N., Sakaeva, I. V., Uteshev, D. B., & Yavorskii, A. N. (Eds.). (2012). Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one]. ZAO «Grif i K». [in Russian].

Выпуск

Раздел

Оригинальные исследования