Изучение острой токсичности, местнораздражающего и аллергизирующего действия нового интраназального лекарственного препарата с N-фенилацетил-L-пролилглицином

Авторы

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1210.2021.1.224929

Ключевые слова:

N-фенилацетил-L-пролилглицин, назальная лекарственная форма, фармакологические исследования, острая токсичность, аллергизирующее действие

Аннотация

Разработка новых лекарственных форм для доставки действующих веществ системного действия с высокой биодоступностью – актуальная проблема современной фармацевтической и медицинской науки. Существует значительный арсенал ноотропных препаратов, который в силу невысокой эффективности и незначительной нейродоступности не в полной мере отвечает современным требованиям клинической науки и практики. В последнее время внимание ученых акцентировано на перспективности применения интраназального пути введения для транспортировки лекарственных веществ системного действия в кровоток человека. Использование интраназального пути введения для доставки действующих веществ будет способствовать улучшению нейродоступности, а значит, и повышению терапевтической эффективности препаратов.

На кафедрах технологии лекарств и фармакологии и медицинской рецептуры Запорожского государственного медицинского университета (ЗГМУ) в результате комплексных физико-химических, микробиологических и биофармацевтических исследований разработан состав новой интраназальной формы с этиловым эфиром N-фенилацетил-L-пролилглицина, которая содержит 1 % этилового эфира N-фенилацетил-L-пролилглицина, 5 % глицерина и бишофита полтавского (стандартизированного на кафедре технологии лекарств ЗГМУ), раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы и 1 % твина-80. Актуальным является изучение некоторых параметров безопасности разработанной лекарственной формы.

Цель работы – изучение некоторых параметров токсичности, местнораздражающего и аллергизирующего действия эффективной дозы созданной интраназальной формы с N-фенилацетил-L-пролилглицина.

Материалы и методы. Для каждого исследования в качестве материалов использовали разработанные интраназальные формы, которые содержали 1 % N-фенилацетил-L-пролилглицина, по 5 % глицерина и бишофита полтавского (стандартизированного), раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы и 1 % твина-80. N-фенилацетил-L-пролилглицин (CAS №157115-85-0, получен от Shijiazhuang Prosperity Import and Export Co., Ltd., China. Purity: ≥98 %), бишофит полтавский (стандартизированный раствор – на кафедре технологии лекарств ЗГМУ), полисорбат 80 (ООО Синбиас, г. Киев), натрий КМЦ (ООО Синбиас, г. Киев), глицерин (ООО Синбиас, г. Киев), бензалкония хлорид (ООО «ИСТОК-ПЛЮС», г. Запорожье). Острую токсичность, аллергизирующую и кожнораздражающую активности, активную кожную анафилаксию изучали на белых крысах, а исследования местнораздражающего действия (конъюнктивальная проба) интраназальной формы с N-фенилацетил-L-пролилглицином проводили на морских свинках в соответствии с рекомендациями ГФЦ МЗ Украины и другими рекомендациями. Статистическую обработку результатов проводили с применением лицензионного пакета программы Statistica for Windows 13 (StatSoft Inc., № JPZ804I382130ARCN10-J). Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия р < 0,05 (95 %).

Результаты. Однократное интраназальное введение максимально допустимого объема 0,4 мл разработанного препарата крысам массой 100 г в дозе 40 мг/кг не вызвало гибель ни одного из 6 животных опытной группы в течение суток. При изучении возможного местнораздражающего действия интраназального геля с N-фенилацетил-L-пролилглицином у 2 из 10 животных зарегистрировали легкое покраснение конъюнктивы сразу после введения препарата. У остальных 8 животных изменения слизистой конъюнктивы не отмечены. Ежедневное нанесение на выстриженный участок боковой поверхности туловища животных (4 × 4 см) 0,5 г созданной интраназальной формы в течение 5 суток, а затем однократного нанесения 0,3 г интраназального геля с N-фенилацетил-L-пролилглицином не приводило к развитию анафилактического шока. При нанесении 20 повторных кожных аппликаций интраназального геля с N-фенилацетил-L-пролилглицином в течение 4 недель (5 раз в неделю) видимые реакции у опытных животных не зарегистрированы. Внешний вид кожных покровов в месте нанесения не отличался у животных контрольной и опытной группы.

Выводы. Проведены комплексные исследования некоторых параметров токсичности (летальность, динамика изменения массы тела, местнораздражающее и аллергизирующее действие) эффективной дозы новой интраназальной формы с N-фенилацетил-L-пролилглицином. Согласно полученным результатам, опытный препарат не характеризуется местнораздражающей, аллергизирующей активностью и не проявляет общего токсического действия при назальном применении. Перспективны дальнейшие исследования новой интраназальной лекарственной формы с N-фенилацетил-L-пролилглицином.

Библиографические ссылки

Pandian, J. D., Gall, S. L., Kate, M. P., Silva, G. S., Akinyemi, R. O., Ovbiagele, B. I., Lavados, P. M., Gandhi, D., & Thrift, A. G. (2018). Prevention of stroke: a global perspective. Lancet, 392(10154), 1269-1278. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31269-8

Malhotra, K., Gornbein, J., & Saver, J. L. (2017). Ischemic Strokes Due to Large-Vessel Occlusions Contribute Disproportionately to Stroke-Related Dependence and Death: A Review. Frontiers in Neurology, 8, Article 651. https://doi.org/10.3389/fneur.2017.00651

Barbay, M., Taillia, H., Nedelec-Ciceri, C., Arnoux, A., Puy, L., Wiener, E., Canaple, S., Lamy, C., Godefroy, O., Roussel, M., & GRECOGVASC Study Group. (2017). Vascular cognitive impairment: Advances and trends. Revue Neurologique, 173(7-8), 473-480. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2017.06.009

Zozulia, A. I., & Zozulia, I. S. (2014). Problema tserebrovaskuliarnykh zakhvoriuvan v Ukraini ta sviti i yii perspektyvy [Issue of cerebrovascular diseases in Ukraine and in the world and its prospects]. Zbirnyk naukovykh prats spivrobitnykiv NMAPO im. P. L. Shupyka, 23(1), 417-432. [in Ukrainian].

Kumar, H., Mishra, G., Sharma, A. K., Gothwal, A., Kesharwani, P., & Gupta, U. (2017). Intranasal Drug Delivery: A Non-Invasive Approach for the Better Delivery of Neurotherapeutics. Pharmaceutical Nanotechnology, 5(3), 203-214. https://doi.org/10.2174/2211738505666170515113936

Jogani, V., Jinturkar, K., Vyas, T., & Misra, A. (2008). Recent Patents Review on Intranasal Administration for CNS Drug Delivery. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation (Discontinued), 2(1), 25-40. https://doi.org/10.2174/187221108783331429

Ostrovskaya, R. U., Gudasheva, T. A., Voronina, T. A., & Seredenin, S. B. (2002). Original'nyi nootropnyi i neiroprotektivnyi preparat noopept [The novel nootropic and neuroprotector drug noopept]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya, 65(5), 66-72. [in Russian].

Belenichev, I. F., Chernii, V. I., Nagornaya, E. A., Pavlov, S. V., Chernii, T. V., Gorchakova, N. A., Bukhtiyarova, N. V., Andronova, I. A., & Kucherenko, L. I. (2014). Neiroprotektsiya i neiroplastichnost' [Neuroprotection and neuroplasticity]. OOO "Poligraf plyus". [in Russian].

Stefanov, A. V. (Ed.). (2001). Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv [Preclinical studies of drugs]. Avitsena. [in Ukrainian].

Lapach, S. N., Chubenko, A. V., & Babich, P. N. (2001). Statisticheskie metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol'zovaniem EXCEL [Statistical Methods in Biomedical Research Using EXCEL]. Morion. [in Russian].

Mironov, A. N. (Ed.). (2012) Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one]. Grif i K. [in Russian].

Ministry of Health of Ukraine. (2014, September 19). Pro zatverdzhennia standartu "Nastanova. Likarski zasoby. Doklinichni doslidzhennia bezpeky yak pidgruntia klinichnykh vyprobuvan za uchastiu liudyny ta reiestratsii likarskykh zasobiv" [On approval of the standard "Guidelines. Drugs. Preclinical studies of safety as a foundation for clinical trials involving humans and licensing of drugs" (No. 661)]. https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/v0661282-14#Text

(2010, October 20). Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes Text with EEA relevance. Europa.eu. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=celex%3A32010L0063

Ministry of Education, Science, Youth and Sports of Ukraine. (2012, March 01). Pro zatverdzhennia Poriadku provedennia naukovymy ustanovamy doslidiv, eksperymentiv na tvarynakh [On approval of the test and experimental procedure carrying out by scientific institutions on animals (No. 241)]. https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z0416-12#Text

Berezovskaya, I. V. (2003). Klassifikatsiya khimicheskikh veshchestv po parametram ostroi toksichnosti pri parenteral'nykh sposobakh vvedeniya [Classification of chemicals based on parameters of acute toxicity in parenteral administration]. Khimiko-faomatsevticheskii zhurnal, 37(3), 32-34. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2003-37-3-32-34. [in Russian].

Загрузки

Опубликован

2021-02-18

Выпуск

Раздел

Оригинальные исследования