Карбоксилвмісні хіназоліни та споріднені гетероцикли як носії протизапальної активності

Автор(и)

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1210.2022.1.241286

Ключові слова:

хіназоліни, тріазоли, конденсовані гетероциклічні сполуки, моделювання молекулярного докінґу, обчислювальне прогнозування взаємодії ліки – біологічна мішень, протизапальні агенти

Анотація

Лікарські засоби, які б поєднували у своїй структурі ароматичний і гетероциклічний фрагменти з «фармакофорною» карбоксильною групою, широко представлені на фармацевтичному ринку. Саме ця комбінація структурних елементів міститься в молекулах нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Детальне вивчення механізмів дії НПЗЗ дало змогу пояснити ключову роль і вплив «фармакофорної» карбоксильної групи на активність, селективність і токсичність. Упровадження в медичну практику селективних інгібіторів сприяло суттєвому зниженню ризику розвитку основних ускладнень (гастротоксичності), але не розв’язало проблему токсичності НПЗЗ. Отже, актуальним є пошук нових протизапальних засобів шляхом «біоізостеричних» замін ароматичних і гетероциклічних фрагментів відомих препаратів на інші структурні фрагменти з наявністю карбоксильної групи як носія фармакологічного ефекту.

Мета роботи – спрямований пошук нових протизапальних агентів серед карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклів, а також дослідження впливу карбоксильної групи на антиінфламаторну активність із використанням методології in silico та in vivo.

Матеріали та методи. Хіназолін-4(3H)-іліден)гідразиди моно-(ди-)карбонових кислот, 2-R-[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни, 3-R-5-(2-амінофеніл)-1Н-1,2,4-тріазоли, 5-карбоксиалкіл[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни та 2-R-7-оксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназолін-4a(5H)-карбонові кислоти дослідили на протизапальну активність. MarvinSketch 20.19.0, AutoDock Vina та AutoDockTools 1.5.6, Hy-perChem 7.5, Discovery Studio використали для in silico досліджень. Критерії «drug-like» оптимізували й оцінювали за допомогою електронного ресурсу. Прогнозування гострої токсичності, ембріотоксичності та мутагенності Еймса сполук здійснили, використавши програмне забезпечення TEST. Протизапальну активність синтезованих сполук оцінювали на білих щурах Wistar (масою 150–160 г) з ексудативною фазою гострого асептичного запалення («каррагінановий» тест). Флогоген (1 % водний розчин λ-каррагінану) вводили субплантально в дозі 0,1 мл у задню праву лапу щурів. Ліву лапу використовували як контроль. Внутрішньошлункове введення досліджуваних сполук як водного розчину або тонкодисперсної суспензії, стабілізованої твіном-80, у дозі 10 мг/кг здійснили з використанням атравматичного зонда за 1 годину до ін’єкції флогогену. Референтний препарат диклофенак натрію вводили внутрішньошлунково в рекомендованій дозі 8 мг/кг для доклінічних досліджень. Об’єм лап вимірювали до експерименту та через 4 години після ін’єкції флогогену. Активність сполук визначали за здатністю зменшувати набряк порівняно з контрольною групою, наводили у відсотках. Експерименти здійснили, дотримуючись біоетичних правил і норм.

Результати. За результатами молекулярного докінґу, критеріями «drug-like» та прогностичними параметрами токсичності теоретично обґрунтували пошук протизапальних агентів серед карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклів. Експериментальними методами in vivo («каррагінановий» тест) підтвердили наявність протизапальної активності та показали, що (хіназолін-4(3H)-іліден)гідразиди дикарбонових кислот пригнічують набряк на 17,0–50,0 %, 2-карбоксиалкіл-(феніл-)-[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни – на 0,00–40,63 %, 2-(5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-тріазол-3-іл)aлкіл-(феніл-)карбонові кислоти – на 2,43–49,65 %, 2-R-5-карбоксиалкіл[1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназоліни – на 0,47–22,93 % та 2-R-7-oксо-6,7-дигідропіроло[1,2-a][1,2,4]тріазоло[1,5-c]хіназолін-4a(5H)-карбонові кислоти – на 0,94–17,16 %. Серед них виявили сполуки, що за силою ефекту конкурують із препаратом порівняння диклофенаком натрію. SAR-аналіз показав: значущий вплив на протизапальну активність чинить і конформація молекули, і природа «фармакофорного» фрагмента (довжина карбоксиалкільного залишку) у відповідних положеннях базового гетероциклу. За даними візуалізації молекулярного докінґу, сполуки, що вивчали, мають інші фермент-лігандні взаємодії та, ймовірно, інший механізм дії.

Висновки. Дослідження на протизапальну активність у ряду карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклічних сполук дали змогу ввиявити сполуки, що конкурують із референс-препаратом диклофенаком натрію. Прогностичні значення афінності, розрахунки критеріїв «drug-like», параметрів токсичності методами in silico та візуалізації молекулярного докінґу сполук в активних центрах біомішеней показали перспективність цього класу для наступних досліджень. Наведені дані – теоретичне підґрунтя для продовження структурної модифікації для виявлення нових антифлогістиків і можливого механізму дії (інгібітори ліпооксигенази, фосфоліпази А тощо).

Біографії авторів

Н. І. Красовська, Запорізький державний медичний університет, Україна

аспірантка каф. органічної та біоорганічної хімії

В. В. Ставицький, Запорізький державний медичний університет, Україна

д-р філософії, асистент каф. органічної та біоорганічної хімії

І. С. Носуленко, Запорізький державний медичний університет, Україна

канд. фарм. наук, старший викладач каф. фармакогнозії, фармакології та ботаніки

О. Ю. Воскобойнік, Запорізький державний медичний університет, Україна

д-р фарм. наук, доцент каф. органічної та біоорганічної хімії

С. І. Коваленко, Запорізький державний медичний університет, Україна

д-р фарм. наук, професор, зав. каф. органічної та біоорганічної хімії

Посилання

Bacchi, S., Palumbo, P., Sponta, A., & Coppolino, M. F. (2012). Clinical Pharmacology of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Review. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 11(1), 52-64. https://doi.org/10.2174/187152312803476255

Simmons, D. L., Botting, R. M., & Hla, T. (2004). Cyclooxygenase Isozymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. Pharmacological Reviews, 56(3), 387-437. https://doi.org/10.1124/pr.56.3.3

Sidhu, R. S., Lee, J. Y., Yuan, C., & Smith, W. L. (2010). Comparison of Cyclooxygenase-1 Crystal Structures: Cross-Talk between Monomers Comprising Cyclooxygenase-1 Homodimers. Biochemistry, 49(33), 7069-7079. https://doi.org/10.1021/bi1003298

Rowlinson, S. W., Kiefer, J. R., Prusakiewicz, J. J., Pawlitz, J. L., Kozak, K. R., Kalgutkar, A. S., Stallings, W. C., Kurumbail, R. G., & Marnett, L. J. (2003). A Novel Mechanism of Cyclooxygenase-2 Inhibition Involving Interactions with Ser-530 and Tyr-385*. Journal of Biological Chemistry, 278(46), 45763-45769. https://doi.org/10.1074/jbc.M305481200

Selinsky, B. S., Gupta, K., Sharkey, C. T., & Loll, P. J. (2001). Structural Analysis of NSAID Binding by Prostaglandin H2 Synthase: Time-Dependent and Time-Independent Inhibitors Elicit Identical Enzyme Conformations†. Biochemistry, 40(17), 5172-5180. https://doi.org/10.1021/bi010045s

Kurumbail, R. G., Stevens, A. M., Gierse, J. K., McDonald, J. J., Stegeman, R. A., Pak, J. Y., Gildehaus, D., Miyashiro, J. M., Penning, T. D., Seibert, K., Isakson, P. C., & Stallings, W. C. (1996). Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents. Nature, 384(6610), 644-648. https://doi.org/10.1038/384644a0

Sostres, C., Gargallo, C. J., Arroyo, M. T., & Lanas, A. (2010). Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 24(2), 121-132. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2009.11.005

Varga, Z., Sabzwari, S., & Vargova, V. (2017). Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Under-Recognized Public Health Issue. Cureus, 9(4), Article e1144. https://doi.org/10.7759/cureus.1144

Pagadala, N. S., Syed, K., & Tuszynski, J. (2017). Software for molecular docking: a review. Biophysical Reviews, 9(2), 91-102. https://doi.org/10.1007/s12551-016-0247-1

Paul, D., Sanap, G., Shenoy, S., Kalyane, D., Kalia, K., & Tekade, R. K. (2021). Artificial intelligence in drug discovery and development. Drug Discovery Today, 26(1), 80-93. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.10.010

Silverstein, F. E., Faich, G., Goldstein, J. L., Simon, L. S., Pincus, T., Whelton, A., Makuch, R., Eisen, G., Agrawal, N. M., Stenson, W. F., Burr, A. M., Zhao, W. W., Kent, J. D., Lefkowith, J. B., Verburg, K. M., & Geis, G. S. (2000). Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis: The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA, 284(10), 1247-1255. https://doi.org/10.1001/jama.284.10.1247

Bombardier, C., Laine, L., Reicin, A., Shapiro, D., Burgos-Vargas, R., Davis, B., Day, R., Ferraz, M. B., Hawkey, C. J., Hochberg, M. C., Kvien, T. K., Schnitzer, T. J., & VIGOR Study Group. (2000). Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine, 343(21), 1520-1528. https://doi.org/10.1056/NEJM200011233432103

Krasovska, N., Stavytskyi, V., Nosulenko, I., Karpenko, O., Voskoboinik, O., & Kovalenko, S. (2021). Quinazoline-containing Hydrazydes of Dicarboxylic Acids and Products of Their Structural Modification: A Novel Class of Anti-inflammatory Agents. Acta Chimica Slovenica, 68(2), 395-403. https://doi.org/10.17344/acsi.2020.6440

Kholodnyak, S. V., Schabelnyk, K. P., Zhernova, G. О., Sergeieva, T. Yu., Ivchuk, V. V., Voskoboynik, O. Yu., Kоvalenko, S. І., Trzhetsinskii, S. D., Okovytyy, S. I., & Shishkina, S. V. (2015). Hydrolytic cleavage of the pyrimidine ring in 2-aryl-[1,2,4]triazole[1,5-c]quinazolines: physicо-chemical properties and the hypoglycemiC activity of the compounds synthesized. Visnyk farmatsii, (3), 9-17.

Voloschyna, V. O., Lytvynenko, M. O., Sapehyn, I. D., Berest, H. H., Kovalenko, S. I., Babanin, A. A., & Synyak, R. S. (2010). Heterotsyklizatsii na osnovi [2-(3-R-1Н-[1,2,4]triazol-5-il)fenil]aminiv ta anhidrydiv alkildykarbonovykh kyslot [Heterocyclization based on [2-(3-R-1Н-[l,2,4]triazolo-5-yl)phenyl]amines and alkyldicarboxylic acid anhydrides]. Medychna khimiia, 12(3), 98-107. [in Ukrainian].

Stavytskyi, V., Voskoboinik, O., Antypenko, O., Krasovska, N., Shabelnyk, K., Konovalova, I., Shishkyna, S., Kholodniak, S., & Kovalenko, S. (2019). Tandem heterocyclization of 2-(azolyl-(azinyl-))anilines as an efficient method for preparation of substituted pyrrolo[1,2-a]azolo-(azino-)[c]quinazolines. Journal of Heterocyclic Chemistry, 57(3), 1249-1260. https://doi.org/10.1002/jhet.3862

Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank (n.d.). RCSB PDB. http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do

ChemAxon. (n.d.). MarvinSketch version 19.24. http://www.chemaxon.com

Trott, O., & Olson, A. J. (2010). AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31(2), 455-461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334

Accelrys Software Inc. (n.d.). Discovery Studio Visualizer v19.1.018287. https://www.3dsbiovia.com

Molinspiration Cheminformatic. (n.d.). Molinspiration. https://www.molinspiration.com/

United States Environmental Protection Agency. (n.d.). Toxicity Estimation Software Tool (TEST). https://www.epa.gov/chemical-research/toxicity-estimation-software-tool-test

Yap, C. W. (2011). PaDEL-descriptor: An open source software to calculate molecular descriptors and fingerprints. Journal of Computational Chemistry, 32(7), 1466-1474. https://doi.org/10.1002/jcc.21707

World Legal Information Institute. (n.d.). European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes - Explanatory Report - [1986] COETSER 1 (18 March 1986) (Report No. 123). WorldLII. http://www.worldlii.org/int/other/treaties/COETSER/1986/1.html

Fehrenbacher, J. C., Vasko, M. R., & Duarte, D. B. (2012). Models of Inflammation: Carrageenan- or Complete Freund's Adjuvant (CFA)-Induced Edema and Hypersensitivity in the Rat. Current Protocols in Pharmacology, Chapter 5, 5.4.1-5.4.7. https://doi.org/10.1002/0471141755.ph0504s56

Lapach, S. N., Chubenko, A. V., & Babich, P. N. (2001). Statisticheskie metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol'zovaniem Excel [Statistical Methods for Biomedical Research Using Excel] (2nd ed). MORION. [in Russian].

Chandrika, P., Raghu, A., Rao, R., Narsaiah, B., & Raju, M. (2008). Quinazoline derivatives with potent anti-inflammatory and anti-allergic activities. International Journal of Chemical Sciences, 6(3), 1119-1146. https://www.tsijournals.com/articles/quinazoline-derivatives-with-potent-antiinflammatory-and-antiallergic-activities.pdf

Alafeefy, A. M., Kadi, A. A., Al-Deeb, O. A., El-Tahir, K. E., & Al-Jaber, N. A. (2010). Synthesis, analgesic and anti-inflammatory evaluation of some novel quinazoline derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 45(11), 4947-4952. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2010.07.067

El-Feky, S. A., Imran, M., & Nayeem, N. (2017). Design, Synthesis, and Anti-Inflammatory Activity of Novel Quinazolines. Oriental Journal of Chemistry, 33(2), 707-716. https://doi.org/10.13005/ojc/330217

Rakesh K. P., Darshini N., Shubhavathi T., & Mallesha N. (2017). Biological Applications of Quinazolinone Analogues: A Review. Organic & Medicinal Chemistry International Journal, 2(2), Article 555585. https://doi.org/10.19080/OMCIJ.2017.02.555585

Dvorakova, M., Langhansova, L., Temml, V., Pavicic, A., Vanek, T., & Landa, P. (2021). Synthesis, Inhibitory Activity, and In Silico Modeling of Selective COX-1 Inhibitors with a Quinazoline Core. ACS Medicinal Chemistry Letters, 12(4), 610-616. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.1c00004

Patel, R, Saraswat, R., & Pillai, S. (2021). Synthesis, characterization and biological evaluation of novel quinazolinone derivatives as anti-inflammatory agents. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 12(4), 2296-2305. https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.12(4).2296-05

Kolomoets, O., Voskoboynik, О., Antypenko, O., Berest, G., Nosulenko, I., Palchikov, V., Karpenko, O., & Kovalenko, S. (2017). Desing, synthesis and anti-inflammatory activity of dirivatives 10-R-3-aryl-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones of spiro-fused cyclic frameworks. Acta Chimica Slovenica, 64(4), 902-910. https://doi.org/10.17344/acsi.2017.3575

Martynenko, Y., Antypenko, O., Nosulenko, I., Berest, G., & Kovalenko, S. (2020). Directed Search of Anti-inflammatory Agents Among (3HQuinazoline- 4-ylidene)hydrazides of N-protected Amino acids and their Heterocyclization Products. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 19(1), 61-73. https://doi.org/10.2174/1871523018666190115092215

Stavytskyi, V., Voskoboinik, Î., Kazunin, Ì., Nosulenko, I., Shishkina, S., & Kovalenko, S. (2020). Substituted pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo-([1,2,4]triazino-)[c]quinazoline-4a(5a)-propanoic acids: synthesis, spectral characteristics and anti-inflammatory activity. Voprosy khimii i khimicheskoi tekhnologii, (1), 61-70. https://doi.org/10.32434/0321-4095-2020-128-1-61-70

Stavytskyi, V., Antypenko, O., Nosulenko, I., Berest, G., Voskoboinik, O., & Kovalenko, S. (2021). Substituted 3-R-2,8-Dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4] triazino [2,3-c]quinazoline-5a(6H)carboxylic Acids and their Salts - a Promising Class of Anti-inflammatory Agents. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry, 20(1), 75-88. https://doi.org/10.2174/1871523019666200505073232

##submission.downloads##

Опубліковано

2022-01-26

Номер

Розділ

Фундаментальні дослідження