Клініко-патогенетична роль lncRNA MEG3 і miRNA-421 при неалкогольній жировій хворобі печінки в дітей з ожирінням

Автор(и)

  • Н. Ю. Завгородня ДУ «Інститут гастроентерології Національної академії медичних наук України», м. Дніпро, Ukraine http://orcid.org/0000-0001-5821-1351

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1210.2022.3.252754

Ключові слова:

жирова хвороба печінки, некодувальні РНК, транскриптом, ожиріння, діти

Анотація

Небезпечність «тихої епідемії» неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) у дітей полягає в зростанні кількості хворих із незворотними формами уражень печінки, коморбідними станами, високою швидкістю прогресування захворювання порівняно з дорослими, тому пошук біомаркерів ранніх стадій НАЖХП стає визначальним для ефективного лікування.

Мета роботи – дослідити відмінності рівнів циркулюючих lncRNA MEG3 і miR-421 у дітей із НАЖХП та ожирінням порівняно з дітьми з нормальною вагою та ожирінням без НАЖХП, вивчити зв’язок транскриптомних маркерів із клініко-лабораторними й інструментальними параметрами.

Матеріали та методи. Під спостереженням перебували 66 пацієнтів віком від 8 до 17 років. Середній вік обстежених – 12,40 ± 2,46 року. Наявність стеатозу печінки визначали за допомогою вимірювання контрольованого параметра атенуації ультразвуку (controlled attenuation parameter – CAP) апаратом FibroScan®502 touch (Echosens, Франція). За наявністю стеатозу печінки (за показником САР) та ожиріння (за індексом маси тіла) обстежених поділили на 3 групи: 1 – 29 хворих на НАЖХП та ожиріння; 2 – 30 пацієнтів з ожирінням без стеатозу печінки; 3 (група контролю) – 7 осіб із нормальною масою тіла без стеатозу печінки. Вивчили біохімічну гепатограму, показники вуглеводного обміну, ліпідного обміну, цитокератину-18, цитокіновий профіль імуноферментним методом. Рівні циркулюючих miR-421, lncRNA MEG3 визначали шляхом кількісної полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі.

Результати. Порівняльний аналіз вмісту lncRNA MEG3 і miR-421 у сироватці крові показав наявність вірогідного підвищення lncRNA MEG3 і miR-421 у дітей з ожирінням порівняно з групою контролю (р ˂ 0,05), а також у хворих на НАЖХП порівняно з показниками дітей 2 групи (р ˂ 0,05). Встановили позитивну асоціацію середньої сили вмісту lncRNA MEG3 і miR-421 з показниками, що характеризують розподіл жирової тканини, ступенем ожиріння, параметрами еластичності паренхіми печінки, ступенем стеатозу підшлункової залози. Вміст miR-421 позитивно корелював із рівнем TNFα, співвідношенням прозапальних і протизапальних цитокінів, негативно – із вмістом ЛПВЩ. Концентрація циркулюючих lncRNA MEG3 і miR-421 мала тенденцію до позитивного кореляційного зв’язку з HOMA-IR.

Висновки. У дітей із НАЖХП та ожирінням спостерігали значуще підвищення вмісту lncRNA MEG3 і miR-421 у сироватці крові, що асоціюється з надлишком і характером розподілу жирової тканини, ступенем жирової інфільтрації печінки та підшлункової залози, інсулінорезистентністю, дисліпідемією, активністю запалення. Це можна використати для ранньої діагностики НАЖХП у педіатричній клінічній практиці.

Біографія автора

Н. Ю. Завгородня, ДУ «Інститут гастроентерології Національної академії медичних наук України», м. Дніпро

канд. мед. наук, зав. відділу дитячої гастроентерології

Посилання

Sahota, A. K., Shapiro, W. L., Newton, K. P., Kim, S. T., Chung, J., & Schwimmer, J. B. (2020). Incidence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: 2009-2018. Pediatrics, 146(6), Article e20200771. https://doi.org/10.1542/peds.2020-0771

Shapiro, W. L., Noon, S. L., & Schwimmer, J. B. (2021). Recent advances in the epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in children. Pediatric Obesity, 16(11), Article e12849. https://doi.org/10.1111/ijpo.12849

Mitsinikos, T., Mrowczynski-Hernandez, P., & Kohli, R. (2021). Pediatric Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Pediatric Clinics of North America, 68(6), 1309-1320. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2021.07.013

Papachristodoulou, A., Kavvadas, D., Karamitsos, A., Papamitsou, T., Chatzidimitriou, M., & Sioga, A. (2021). Diagnosis and Staging of Pediatric Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Is Classical Ultrasound the Answer? Pediatric Reports, 13(2), 312-321. https://doi.org/10.3390/pediatric13020039

Bridges, M. C., Daulagala, A. C., & Kourtidis, A. (2021). LNCcation: lncRNA localization and function. Journal of Cell Biology, 220(2), Article e202009045. https://doi.org/10.1083/jcb.202009045

Abaturov, A. E., & Babуch, V. L. (2021). Svit mikroRNK hepatobiliarnoi systemy [The world of microRNAs of the hepatobiliary system]. Zdorov’ia dytyny, 16(1), 84-93. https://doi.org/10.22141/2224-0551.16.1.2021.226462 [in Ukrainian].

Di Mauro, S., Scamporrino, A., Filippello, A., Di Pino, A., Scicali, R., Malaguarnera, R., Purrello, F., & Piro, S. (2021). Clinical and Molecular Biomarkers for Diagnosis and Staging of NAFLD. International Journal of Molecular Sciences, 22(21), Article 11905. https://doi.org/10.3390/ijms222111905

Sun, C., Liu, X., Yi, Z., Xiao, X., Yang, M., Hu, G., Liu, H., Liao, L., & Huang, F. (2015). Genome-wide analysis of long noncoding RNA expression profiles in patients with non-alcoholic fatty liver disease. IUBMB Life, 67(11), 847-852. https://doi.org/10.1002/iub.1442

Formichi, C., Nigi, L., Grieco, G. E., Maccora, C., Fignani, D., Brusco, N., Licata, G., Sebastiani, G., & Dotta, F. (2021). Non-Coding RNAs: Novel Players in Insulin Resistance and Related Diseases. International Journal of Molecular Sciences, 22(14), Article 7716. https://doi.org/10.3390/ijms22147716

Tello-Flores, V. A., Beltrán-Anaya, F. O., Ramírez-Vargas, M. A., Esteban-Casales, B. E., Navarro-Tito, N., Alarcón-Romero, L., Luciano-Villa, C. A., Ramírez, M., Del Moral-Hernández, Ó., & Flores-Alfaro, E. (2021). Role of Long Non-Coding RNAs and the Molecular Mechanisms Involved in Insulin Resistance. International Journal of Molecular Sciences, 22(14), Article 7256. https://doi.org/10.3390/ijms22147256

Wu, Y. Y., Wu, S., Li, X. F., Luo, S., Wang, A., Yin, S. Q., Huang, C., & Li, J. (2021). LncRNA MEG3 reverses CCl4-induced liver fibrosis by targeting NLRC5. European Journal of Pharmacology, 911, Article 174462. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174462

Yu, F., Geng, W., Dong, P., Huang, Z., & Zheng, J. (2018). LncRNA-MEG3 inhibits activation of hepatic stellate cells through SMO protein and miR-212. Cell Death & Disease, 9(10), Article 1014. https://doi.org/10.1038/s41419-018-1068-x

Cheng, X., Shihabudeen Haider Ali, M. S., Moran, M., Viana, M. P., Schlichte, S. L., Zimmerman, M. C., Khalimonchuk, O., Feinberg, M. W., & Sun, X. (2021). Long non-coding RNA Meg3 deficiency impairs glucose homeostasis and insulin signaling by inducing cellular senescence of hepatic endothelium in obesity. Redox Biology, 40, Article 101863. https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101863

Tadokoro, T., Morishita, A., & Masaki, T. (2021). Diagnosis and Therapeutic Management of Liver Fibrosis by MicroRNA. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), Article 8139. https://doi.org/10.3390/ijms22158139

Hutny, M., Hofman, J., Zachurzok, A., & Matusik, P. (2021). MicroRNAs as the promising markers of comorbidities in childhood obesity - A systematic review. Pediatric Obesity, Article e12880. https://doi.org/10.1111/ijpo.12880

Zhang, J. W., & Pan, H. T. (2021). microRNA profiles of serum exosomes derived from children with nonalcoholic fatty liver. Genes & Genomics. https://doi.org/10.1007/s13258-021-01150-8

World Health Organization. (n.d.). Growth reference 5-19 years - BMI-for-age (5-19 years). https://www.who.int/toolkits/growth-reference-data-for-5to19-years/indicators/bmi-for-age

Vajro, P., Lenta, S., Socha, P., Dhawan, A., McKiernan, P., Baumann, U., Durmaz, O., Lacaille, F., McLin, V., & Nobili, V. (2012). Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents Position Paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 54(5), 700-713. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e318252a13f

Huang, P., Huang, F. Z., Liu, H. Z., Zhang, T. Y., Yang, M. S., & Sun, C. Z. (2019). LncRNA MEG3 functions as a ceRNA in regulating hepatic lipogenesis by competitively binding to miR-21 with LRP6. Metabolism, 94, 1-8. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2019.01.018

Hsieh, P. F., Yu, C. C., Chu, P. M., & Hsieh, P. L. (2021). Long Non-Coding RNA MEG3 in Cellular Stemness. International Journal of Molecular Sciences, 22(10), Article 5348. https://doi.org/10.3390/ijms22105348

Pielok, A., & Marycz, K. (2020). Non-Coding RNAs as Potential Novel Biomarkers for Early Diagnosis of Hepatic Insulin Resistance. International Journal of Molecular Sciences, 21(11), Article 4182. https://doi.org/10.3390/ijms21114182

Simion, V., Haemmig, S., & Feinberg, M. W. (2019). LncRNAs in vascular biology and disease. Vascular Pharmacology, 114, 145-156. https://doi.org/10.1016/j.vph.2018.01.003

Shihabudeen Haider Ali, M. S., Cheng, X., Moran, M., Haemmig, S., Naldrett, M. J., Alvarez, S., Feinberg, M. W., & Sun, X. (2019). LncRNA Meg3 protects endothelial function by regulating the DNA damage response. Nucleic Acids Research, 47(3), 1505-1522. https://doi.org/10.1093/nar/gky1190

Mohamed, D. I., Khairy, E., Khedr, S. A., Habib, E. K., Elayat, W. M., & El-Kharashi, O. A. (2020). N-acetylcysteine (NAC) alleviates the peripheral neuropathy associated with liver cirrhosis via modulation of neural MEG3/PAR2/ NF-ҡB axis. Neurochemistry International, 132, Article 104602. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2019.104602

Zhang, W., Conway, S. J., Liu, Y., Snider, P., Chen, H., Gao, H., Liu, Y., Isidan, K., Lopez, K. J., Campana, G., Li, P., Ekser, B., Francis, H., Shou, W., & Kubal, C. (2021). Heterogeneity of Hepatic Stellate Cells in Fibrogenesis of the Liver: Insights from Single-Cell Transcriptomic Analysis in Liver Injury. Cells, 10(8), Article 2129. https://doi.org/10.3390/cells10082129

Li, Z., Jin, C., Chen, S., Zheng, Y., Huang, Y., Jia, L., Ge, W., & Zhou, Y. (2017). Long non-coding RNA MEG3 inhibits adipogenesis and promotes osteogenesis of human adipose-derived mesenchymal stem cells via miR-140-5p. Molecular and Cellular Biochemistry, 433(1-2), 51-60. https://doi.org/10.1007/s11010-017-3015-z

Wang, Q., Li, M., Shen, Z., Bu, F., Yu, H., Pan, X., Yang, Y., Meng, X., Huang, C., & Li, J. (2018). The Long Non-coding RNA MEG3/miR-let-7c-5p Axis Regulates Ethanol-Induced Hepatic Steatosis and Apoptosis by Targeting NLRC5. Frontiers in Pharmacology, 9, Article 302. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00302

Zhang, L., Yang, Z., Trottier, J., Barbier, O., & Wang, L. (2017). Long noncoding RNA MEG3 induces cholestatic liver injury by interaction with PTBP1 to facilitate shp mRNA decay. Hepatology, 65(2), 604-615. https://doi.org/10.1002/hep.28882

Abaturov, A. E., Stepanov, Yu. M., & Zavgorodnyaya, N. Yu. (2019). MikroRNK pri nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni u detei [MicroRNA in children with non-alcoholic fatty liver disease]. Dominanta Print. [in Russian].

Chen, Y., Li, Z., Chen, X., & Zhang, S. (2021). Long non-coding RNAs: From disease code to drug role. Acta Pharmaceutica Sinica B, 11(2), 340-354. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.10.001

Chen, P. Y., Hsieh, P. L., Peng, C. Y., Liao, Y. W., Yu, C. H., & Yu, C. C. (2021). LncRNA MEG3 inhibits self-renewal and invasion abilities of oral cancer stem cells by sponging miR-421. Journal of the Formosan Medical Association, 120(4), 1137-1142. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2020.09.006

Ye, W., Ni, Z., Yicheng, S., Pan, H., Huang, Y., Xiong, Y., & Liu, T. (2019). Anisomycin inhibits angiogenesis in ovarian cancer by attenuating the molecular sponge effect of the lncRNA Meg3/miR 421/PDGFRA axis. International Journal of Oncology, 55(6), 1296-1312. https://doi.org/10.3892/ijo.2019.4887

Zhang, Y., Fu, Y., Zheng, Y., Wen, Z., & Wang, C. (2020). Identification of differentially expressed mRNA and the Hub mRNAs modulated by lncRNA Meg3 as a competing endogenous RNA in brown adipose tissue of mice on a high-fat diet. Adipocyte, 9(1), 346-358. https://doi.org/10.1080/21623945.2020.1789283

Cheng, Y., Mai, J., Hou, T., & Ping, J. (2016). MicroRNA-421 induces hepatic mitochondrial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease mice by inhibiting sirtuin 3. Biochemical and Biophysical Research Communications, 474(1), 57-63. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.04.065

Infante-Menéndez, J., López-Pastor, A. R., González-López, P., Gómez-Hernández, A., & Escribano, O. (2020). The Interplay between Oxidative Stress and miRNAs in Obesity-Associated Hepatic and Vascular Complications. Antioxidants, 9(7), Article 607. https://doi.org/10.3390/antiox9070607

Zhang, Y., Gong, W., Dai, S., Huang, G., Shen, X., Gao, M., Xu, Z., Zeng, Y., & He, F. (2012). Downregulation of Human Farnesoid X Receptor by miR-421 Promotes Proliferation and Migration of Hepatocellular Carcinoma Cells. Molecular Cancer Research, 10(4), 516-522. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-11-0473

Daneshmoghadam, J., Omidifar, A., Akbari Dilmaghani, N., Karimi, Z., Emamgholipour, S., & Shanaki, M. (2021). The gene expression of long non-coding RNAs (lncRNAs): MEG3 and H19 in adipose tissues from obese women and its association with insulin resistance and obesity indices. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 35(5), Article e23741. https://doi.org/10.1002/jcla.23741

Braga, A. A., Bortolin, R. H., Graciano-Saldarriaga, M. E., Hirata, T. D., Cerda, A., de Freitas, R. C., Lin-Wang, H. T., Borges, J. B., França, J. I., Masi, L. N., Curi, R., Pithon-Curi, T. C., Sampaio, M. F., Castro, L. R., Bastos, G. M., Hirata, R. D., & Hirata, M. H. (2021). High serum miR-421 is associated with metabolic dysregulation and inflammation in patients with metabolic syndrome. Epigenomics, 13(6), 423-436. https://doi.org/10.2217/epi-2020-0247

##submission.downloads##

Опубліковано

2022-05-30

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження