2-([1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил-)алкил-(алкарил-, арил-)-амины и их производные. (3Н-хиназолин-4-илиден)-гидразиды (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил-)алкил(алкарил-, арил-)-карбоновых кислот: особенности синтеза, модификация и антибактериал

Yu. V. Martynenko, M. S. Kazunin, E. А. Selivanova, S. I. Kovalenko

Аннотация


Объединение в единую структуру различных «фармакофорных» компонентов, соединённых через «линкерные» функциональные группы, является одним из приоритетных и оправданных подходов для получения новых биологически активных веществ. В этой связи интересными объектами оказались (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразиды (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил-(алкарил-, арил-)карбоновых кислот, которые содержат в структуре хиназолиновый и изоиндольные фрагменты, соединённые через алкильные, алкарильные, арильные группы, и могут использоваться для синтеза новых гетероциклов.


Цель работы – направленный поиск противомикробных и противогрибковых агентов среди (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил- (aлкарил-, арил)карбоновых кислот и их конденсированных производных, исследование физико-химических свойств, установление закономерностей «структура – активность» для дальнейшей оптимизации структуры. В исследовании впервые в реакциях нуклеофильного замещения утилизированы аминокислоты для синтеза неизвестных (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил- (aлкарил-, арил)карбоновых кислот, и гетероциклизацией последних получен новый класс соединений – 2-([1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолин-2-ил)-алкил-(алкарил-, арил-)-изоиндол-1,3(2Н)-дионов. Структура и индивидуальность синтезированных соединений подтверждена с помощью элементного анализа и физико-химических методов (1H ЯМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии).


Материалы и методы. Микробиологические исследования проведены диско-диффузионным методом на среде Мюллера–Хинтона на штаммах микроорганизмов: грамположительные коки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), грамнегативные палочки (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаэробные грамнегативные палочки (Klebsiella pneumoniaе) и грибы (Candida albicans ATCC 885653).

Результаты. Установлено, что синтезированные соединения проявляют умеренную противомикробную и противогрибковую активности к большинству исследуемых штаммов.

Выводы. В исследовании впервые в реакциях нуклеофильного замещения утилизированы защищённые аминокислоты для синтеза неизвестных (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)алкил- (алкарил-, арил-) карбоновых кислот, а путём гетероциклизации последних получены новые [1,2,4] триазоло [1,5-c] хиназолин-2-ил-алкил-(алкарил-, арил-) - изоиндола-1,3(2Н)-дионы. Их строение и индивидуальность подтверждены с помощью элементного анализа и физико-химических методов (1H ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия). Анализ полученных результатов микробиологического исследования показывает, что синтезированные соединения оказались не активными по отношению к St. aureus, E. aerogenes 12, P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniaе (зона подавления роста 6 мм). Однако, среди (3Н-хиназолин-4-илиден) гидразидов (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндола-2-ил)алкил(аралкил-, арил) карбоновых кислот (2.1-2.9) обнаружены соединения 2.1, 2.2, которые подавляют зоны роста E. faecalis до 7 мм (табл. 1). Проведенная циклоконденсации соединений 2.1-2.9 не приводит к усилению антибактериальной активности соответствующих [1,2,4]триазоло[1,5-c] хиназолин-2-ил-алкил-(алкарил-, арил -)-изоиндола-1,3(2Н)-дионов (3.1-3.9) по отношению к E. faecalis. Так, антибактериальное действие по отношению к E. faecalis характерно только для соединений 3.2, 3.3 и 3.4 (угнетение зоны роста до 7 мм) и она несколько ниже, чем соответствующая активность ампициллина.

 


Ключевые слова


аминокислоты; (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)алкил-(алкарил-, арил-)карбоновые кислоты; (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразиды; 2-замещённые [1,2,4]триазол[1,5-c]хиназолины; противомикробная и противогрибковая активность

Полный текст:

PDF (English)

Литература


Babu1, Sudhakar K., Prabhakar, V., Ravindranath, L. K., Latha, J., & Hari, K. (2015) Nagamaddaiah Quinazoline derivatives and its biological significance – a review. International Journal of Current Trends in Pharmaceutical Research, 3(5), 997–1010.

Khan, Imtiaz, Ibrar, Aliya, Abbas, Naeem, & Saeed, Aamer (2014) Recent advances in the structural library of functionalized quinazoline and quinazolinone scaffolds: Synthetic approaches and multifarious applications. European Journal of Medicinal Chemistry, 76, 193–244. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.02.005.

Quinazolines: New horizons in anticonvulsant therapy / Vinod G. Ugale, Sanjay B. Bari // European Journal of Medicinal Chemistry. 2014. – Vol. 80. – P. 447-501.

Nesterova, N. O. (2005). Syntez, fizyko-khimichni i biolohichni vlastyvosti pokhidnykh 4-hidrazynokhinazolinu (Avtoref. dis…kand. farm. nauk). [Synthesis, physico-chemical and biological properties of 4-hydrazinoquinazoline]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Kyiv [in Ukrainian].

Karpenko, O. V. (2007). Syntez anelovanykh heterotsyklichnykh spoluk pokhidnykh 4-hidrazynokhinazolinu ta yikh biolohichna aktyvnist (Avtoref. dis…kand. him. nauk). [Synthesis of annelated heterocyclic compounds of 4-hydrasinoquinazoline and their biological activity]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Lviv [in Ukrainian].

Nikitin, V. O. (2007). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti pokhidnykh 2-R-4(3N)khinazolonu(tionu) (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, physico-chemical and biological properties of 2-R-4(3N)quinazolin(tion)]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Lviv [in Ukrainian].

Voskoboinik, O. Yu. (2008). Syntez, peretvorennia, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti [{2-R-(3N)-khinazolin-4-iliden}hidrazono]karbonovykh kyslot (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, transformation, physico-chemical and biological properties of [{2R-(3N)-quinazolin-4-yliden}hydrazono]carboxylic acids]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Lviv [in Ukrainian].

Krivoshey, O. V. (2009). Syntez, fizyko-khimichni i biolohichni vlastyvosti pokhidnykh (6-R-3-okso-3,4-dyhidro-2N-[1,2,4]triazyno[4,3-c]khinazolin-4-il)otstovykh kyslot (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, physico-chemical and biological properties of (6-R-oxo-3,4-dihydro-2N-[1,2,4]triazino[4,3-c]quinazolin-4-yl)acetic acid]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Lviv [in Ukrainian].

Antypenko, L. M. (2010). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti S-pokhidnykh 2-tio-[1,2,4]tryazolo[1,5-c]khinazolinu (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, physico-chemical and biological properties of derivatives of S-2-tio-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Zaporizhzhia [in Ukrainian].

Voloshina, V. O. (2011). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti zamishchenykh 1,2,4-tryazolu ta yoho kondensovanykh pokhidnykh (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, physico-chemical and biological properties of 1,2,4-triazole substituted and its fused derivatives]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Zaporizhzhia [in Ukrainian].

Bilyi, A. K. (2014). Syntez, peretvorennia, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti 5-zamishchenykh 2-heteryl[1,2,4]tryazolo[c]khinazoliniv (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, transformation, physico-chemical and biological properties of 5-substituted 2-heteryl[1,2,4]triazolo[c]quinazolines]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Zaporizhzhia [in Ukrainian].

Berest, H. H. (2012). 3-R-6-tio-6,7-dyhidro-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-2-ony: syntez, funktsionalizatsiia, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [3-R-tio-6,7-dyhidro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]-2-ony: synthesis, functionalization, physico-chemical and biological properties]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Zaporizhzhia [in Ukrainian].

Skoryna, D. Yu. (2015). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti (3-R-2-okso-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-6-il)karbonovykh kyslot ta yikh pokhidnykh (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, physico-chemical and biological properties of (3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)carboxylic acids and their derivatives]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Zaporizhzhia [in Ukrainian].

Nosulenko, I. S. (2015). Syntez, fizyko-khimichni ta biolohichni vlastyvosti 2-[(3-R-2-okso-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]-khinazolin-6-il)tio]otstovykh kyslot ta yikh pokhidnykh (Avtoref. dis…kand. farm. nauk) [Synthesis, physico-chemical and biological properties of 2-[(3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]-quinazoline-6-yl)tio]acetic acids and their derivatives]. (Extended abstract of candidate’s thesis). Lviv [in Ukrainian].

Karpenko, O. V., Belenichev, I. F., Kovalenko, S. I., & Sydorova, I. V. (2006). Antyoksydantna ta antyradykalna aktyvnist N’-(khinazolin-4-il)hidrazydiv (het)arylkarbonovykh kyslot i 2-(het)aryl-[1,2,4]tryazolo[1,5-c]khinazoliniv [Antioxidant and antiradical activity of N'- (quinazolint-4-yl) hydrazides (het)arylcarboxylic acid and 2-(het)aryl[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazoline]. Farmatsevtychnyi zhurnal, 4, 49–54 [in Ukrainian].

Karpenko, O. V., Sydorova, I. V., Belenichev, I. F., Kovalenko, S. I., & Portna, O. O. (2005). Doslidzhennia antyoksydantnoi ta antyradykalnoi aktyvnosti 4-(N-atsyl)hidrazynokhinazoliniv ta yikh kondensovanyh analohiv. [Investigation of antioxidant and antiradical activity of 4-(N-acyl)hydrazinoquinazoline and its fused analogues]. Farmacom, 4, 61–67 [in Ukrainian].

Hughes, A. B. (Ed.) (2011) Amino acids, peptides and proteins in organic chemistry. Protection reactions, medicinal chemistry, combinatorial synthesis. (Vol. 4).

Kovalenko, S. I., Antypenko, L. M., Bilyi, A. K., et al. (2013) Synthesis and anticancer activity of 2-аlkyl(alkaryl-, aryl-, heteryl-)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines. Scientia Pharmaceutica, 81(2), 359–391. doi: 10.3797/scipharm.1211-08.

Veygand, H. (1968). Metody ´eksperimenta v oghanicheskoj khimii [Experimental methods in organic chemistry]. Moscow: Khymyia [in Russian].

Potts, K. T., & Brugel, E. G. (1970) 1,2,4-Triazoles. XXIV. Isomerization of s-Triazolo[4,3-c]quinazoline Derivatives. J. Org. Chem, 35(10), 3448–3451. doi: 10.1021/jo00835a058.

Nakaz MOZ Ukrainy vid 05.04.2007 №167 «Pro zatverdzhennia metodychnykh vkazivok «Vyznachennia chutlyvosti mikroorhanizmiv do antybakterialnykh preparativ» [Order of the Ministry of Health of Ukraine On approval of guidance «Determination of the sensitivity of microorganisms to antibiotics» №167 from April, 05, 2007]. [in Ukrainian].




DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1210.2016.4.79709

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Запорожский медицинский журнал   Лицензия Creative Commons
Запорожский государственный медицинский университет