3'-R-Спиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6'-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-оны – перспективный класс соединений с актопротекторной активностью

O. S. Kolomoets, О. Yu. Voskoboynik, I. S. Nosulenko, O. V. Krivoshey, A. I. Avramenko, G. G. Berest, S. I. Kovalenko

Аннотация


Хиназолины и их производные – перспективный класс соединений с разнообразной биологической активностью, представители которого используются в медицинской практике в качестве снотворных, диуретических, противомикробных, противоопухолевых препаратов. В продолжение предыдущих исследований по поиску перспективных соединений с актопротекторной активностью среди производных азоло-(азино-)[c]хиназолинов интересным было сочетание в одной молекуле карбоциклических и гетероциклических фрагментов. Тем более, что среди спиропиперидинов, спиропиперидинохиназолинов, спиропиперидинотриазолохиназолинов, спироиндолинохиназолинов и других обнаружена аффинность к мелакортин-4, ноцицептиновим, аденозиновим, ГАМК- и глютаминовым рецепторам, и они, как правило, проявляют нейропротекторное, нейротрофическое, противовоспалительное и другие действия.

Цель работы – первичный скрининг 3'-R-спиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-онов на актопротекторную активность, изучение антирадикального действия как вероятного механизма проявления актопротекции и потенциальных высокоактивных соединений для дальнейшего углублённого изучения.

Материалы и методы. Актопротекторная активность перспективных и неизвестных 3'-R-спиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-онов была изучена с использованием теста плавательной пробы при температуре 24–26 °C (нормотермия) с дополнительной нагрузкой (10 % от массы тела экспериментальных животных). Исследования проведены на белых крысах линии Вистар, в качестве референс-препарата использован «Милдронат».

Результаты. Установлено, что большинство протестированных соединений при внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг увеличивают продолжительность плавания экспериментальных животных в условиях нормотермии. Обнаружен ряд высокоэффективных соединений (1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19, 1.25), которые по уровню актопротекторной активности превышают референс-препарат «Милдронат» на 13,2–47,8 %. Показано, что достоверной зависимости между актопротекторной и антирадикальной активностью среди 3'-R-cпиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-онов не существует. Анализ взаимосвязи «структура–активность» показал, что критическими факторами в проявлении высокого актопротекторного действия являются не только размер и природа спироцикла положения 6, а также заместитель положения 3 триазино[2,3-c]хиназолиновой системы. Наиболее активные соединения 1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19 и 1.25 рекомендованы для дальнейших фармакологических исследований. 


Ключевые слова


3'-R-спиро[циклоалкил-1(2); (гетарил-3(4); 6'-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-oны; физическая выносливость; плавательный тест; нормотермия; актопротекторная и антирадикальная активность

Полный текст:

PDF (English)

Литература


Connolly, D. J., Cusack, D., O’Sullivan, T., & Guiry, P. J. (2005) Synthesis of quinazolinones and quinazolines. Tetrahydron, 61, 10153–10202. http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2005.07.010.

SudhakarBabu, K., Prabhakar, V., Ravindranath, L. K., Latha, J., & Nagamaddaiah, H. K. (2015) Quinazoline Derivatives and its Biological Significance. International Journal of Current Trends in Pharmaceutical Research, 3(5), 997–1010.

Imtiaz, Khan, Aliya, Ibrar, Naeem, Abbas, & Aamer, Saeed (2014) Recent advances in the structural library of functionalized quinazolineand quinazolinone scaffolds: Synthetic approaches and multifarious applications. European Journal of Medicinal Chemistry, 76, 193–244. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.02.005.

Ugale, V. G., & Bari, S. B. (2014) Quinazolines: new horizons in anticonvulsant therapy. European Journal of Medical Chemistry, 80, 447–501. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.04.072.

Michael, J. P. (2008) Quinoline, quinazoline and acridone alkaloids. Nat Prod Rep., 25(1), 166–187. doi: 10.1039/b612168n.

https://www.drugbank.ca/unearth/q?approved=1&button=&c=_score&d=down&illicit=1&investigational=1&nutraceutical=1&query=quinazolin&searcher=drugs&utf8=%E2%9C%93&vet_approved=1&withdrawn=1

Borchardt, A. J., Beauregard, C., Cook, T., Davis, R. L., Gamache, D. A., & Yanni, J. M. (patentee) (2010) Pat. US 2010/0120741 А. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease. Kalypsys Inc., Alcon Research Ltd (US); Filed: 10.09.2009; Posted: 13.05.2010.

Stepaniuk, H. І., Toziuk, O. Yu., Kovalenko, S. І., Chornoivan, N. І., Antypenko, L. М., Antypenko, О. М. (patentee) (2013) Patent Ukrayiny №79229 MPK (2013.01) A61K 31/00. 5-R-tio-tetrazolo[1,5-s]khinazoliny, shcho pidvyshchuiut fizychnu vytryvalist orhanizmu [Ukraine Patent № 79229 МПК (2013.01) А61К 31/00. 5-R-thiotetrazolo[1,5-c]quinazolines which increase the physical endurance.]. Bulleten, 7. [in Ukrainian].

Stepaniuk, H. І., Berest, H. H., Marynich, L. I., Chornoivan, N. I., Pashinska, O. S., Saienko, A. V., et al. (patentee) (2011) Patent Ukrayiny №96186 MPK (2006.01) S07D 253/06, S07D 253/10,S07D 253/10,S07D 239/72. Soli (3-R-2-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il-sulfanil)alkilkarbonovykh kyslot, shcho proiavliaiut protyishemichnu, nootropnu, protysudomnu ta aktoprotektornu aktyvnist [Ukraine Patent №96186 МПК (2006.01) С07D 253/06, С07D 253/10,С07D 253/10,С07D 239/72. 3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-yl-sulfanyl)alkylcarboxylic acids which reveals antiischemic, nootropic, anticonvulsant an actoprotective activity]. Bulleten, 19. [in Ukrainian].

Tozyuk, E. Yu., & Stepanyuk, G. I. (2014) Porivnialna otsinka vplyvu natriiu 2-(tetrazolo[1,5-s]khinazolin-5-iltio)atsetatu ta bemitylu na protses vidnovlennia fizychnoi pratsezdatnosti shchuriv [Comparative evaluation of sodium 2-(tetrazol[1,5-c]quinazolin-5-ylthio)-acetate and bemityl effects on the recovery process of physical working capacity of rats]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2(38), 59–63. [in Ukrainian].

Pochelova, E. V., Stepanjuk, G. І., Denysiuk, О. N., & Chornoivan, N. G. (2013) Kharakterystyka aktoprotektornoi dii pokhidnykh (3-R-okso-2N-[1,2,4]tryazyno[2,3-s]khinazolin-6-il)karbonovykh kyslot za riznykh temperaturnykh rezhymiv [Сharacteristics of actoprotective actions of (3-R-oxo-2H-[1,2,4]-triazino- [2,2-c]-quinazolin-6-yl) carboxylic acid derivatives at different temperature conditions]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 3(34), 54–57. [in Ukrainian].

Kolomoets, О. S., Nosulenko, I. S., Voskoboynik, О. Yu., Berest, G. G., Kovalenko, S. I., & Trzhetsinsky, S. D. (2016) Aktoprotektorna aktyvnist 6-monozamishchenykh 3-R-6,7-dyhidro-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-2-oniv [Actoprotective activity of 6-monosubstituted 3-R-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino-[2,3-c]quinazoline-2-ones]. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice, 2(12), 80–82. doi: 10.14739/2409-2932.2016.3.77996. [in Ukrainian].

Kholodniak, S. V., Shabelnyk, K. P., Kovalenko, S. I., Voskoboinik, O. Yu., Bielenichev, I. F., Serheieva, T. Yu., & Okovytyi, S. I. (patentee) (2015) Patent Ukrainy na korysnu model №103314 (UA), MPK 2015.01, A61K 31/00. Zamishcheni 2-alkil-(tsykloalkil-, aralkil-, aryl-, hetaryl-)-6H-spiro[indol-3,5-[1,2,4]tryazolo[1,5-c]khinazolin]-2(1H)-ony, shcho proiavliaiut protysudomnu diiu [Ukraine Patent №103314 (UA), МПК 2015.01, А61К 31/00.Substituted2'-alkyl-(cycloalkyl -, aralkyl-, aryl-, heteryl -)-6'H-spiro[indole]-3,5'-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin]-2(1H)-ones, revealsanticonvulsantactivity, App. 16.06.2015; Pub. 10.12.2015]. Biulleten, 23. [in Ukrainian].

Mustazza, C., Borioni, A., Sestili, I., Sbraccia, M., Rodomonte, A., Ferretti, R., & Del Giudice, M. R. (2006) Synthesis and evaluation as NOP-ligands of some spiro[piperidine-4,2’(1’H)-quinazolin]-4’(3’H)-ones and spiro[piperidine-4,5’(6’H)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines]. Chem. Pharm. Bull., 54, 611–622. doi: 10.1002/chin.20064515.

Bakshi, R. K., Dellureficio, J. P., Dobbelaar, P. H. et al. (patentee) (2007) Pat. WO 2007/047496 А2. Acylated spiropiperidine derivativesasmelanocortin-4 receptor modulators; MerckCO, INC. (US); Filed: 18.10.2006; Posted: 26.04.2007.

Sharma, V., Kumar, P., & Pathaka, D. (2010) Biological Importance of the Indole Nucleus in Recent Years: A Comprehensive Review. J. Heterocyclic Chem, 47, 491–502. doi: 10.1002/jhet.349.

Pandeya, S. N., Smitha, S., Jyoti, M., & Sridhar, S. K. (2005) Biological activities of isatin and its derivatives. Acta Pharm, 55, 27–46.

Voskoboinik, О. Yu., Kolomoets, О. S., & Kovalenko, S. І. (patentee). (2015) Patent Ukrainy na vynakhid №111245, S07D 253/06, C07D 253/10, C07D 239/72, C07D 2487/04. 6-Mono- ta 6,6-dyzamishcheni 3-R-8-R3-9-R4-10-R5-11-R6-6,7-dyhidro-2H-[1,2,4]tryazyno[2,3-c]khinazolin-2-ony [Ukraine Patent №111245, С07D 253/06, C07D 253/10, C07D 239/72, C07D 2487/04. Mono- and disubstituted 3-R-8-R3-9-R4-10-R5-11-R6-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-2-ones]. Biulleten, 23. [in Ukrainian].

Kozhemiakin, Yu. М., Khromov, О. S., & Filonenko, М. А. (2002) Naukovo-metodychni rekomendatsii z utrymannia laboratornykh tvaryn ta roboty z nymy [Methodical recommendations for keeping and breeding of laboratory animals and working with them]. Кyiv: Avitsenna. [in Ukrainian].

Nakaz Ministerstva okhorony zdorovia «Poriadok provedennia doklinichnoho vyvchennia likarskykh zasobiv ta ekspertyzy materialiv doklinichnoho vyvchennia likarskykh zasobiv» vid 14.12.2009 r. №944 [Rules for conducting of preclinical study of drugs and expertise of material of preclinical study of drugs from December 14, 2009. №944]. [in Ukrainian].

(1986) European convention for the protection of vertebrate animal used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg.

Lukyanchuk,V. D., & Simonova, I. V. (2015) Aktoprotektory: farmakolohiia ta farmakoterapiia [Actoprotectors: pharmacology and pharmacotherapy]. Farmakolohiia ta likarska toksykolohiia, 2(43), 14–26. [in Ukrainian].

Kornienko, V. I., Shikova, V. V., Samura, B. A., Romanenko, N. I., & Rak, Т. N. (2012) Vliyanie ammonievykh solej N-(3-metil-7-acetilmetil-ksantinil)-8-N-zameshchennykh piperaziniya na vynoslivost' krys k fizicheskim nagruzkam [Infl uence of ammonium salts of N-(3-methyl-7-acethylmethylxanthinil)-8-N- of piperazine on rats endurance to the physical loadings]. Problemy ekolohichnoi ta medychnoi henetyky i klinichnoi imunolohii, 6, 385–391. [in Ukrainian].

Kedare, S. B., & Singh, R. P. (2011) Genesis and development of DPPH method of antioxidant assay. J Food Sci Technol, 48, 412–422. doi: 10.1007/s13197-011-0251-1.

Sharma, O. P., & Bhat, T. K. (2009) DPPH antioxidant assay revisited. Food Chemistry, 113, 1202–1205. http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2008.08.008.




DOI: http://dx.doi.org/10.14739/2310-1210.2017.2.95748

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Запорожский медицинский журнал   Лицензия Creative Commons
Запорожский государственный медицинский университет