Кардіопротекторна активність і скринінг у ряду N-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів

Автор(и)

  • O. V. Dzhyhaliuk National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia, Ukraine,
  • H. I. Stepaniuk National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia, Ukraine,
  • K. P. Schabelnyk Zaporizhzhia State Medical University, Ukraine,
  • S. І. Kоvalenko Zaporizhzhia State Medical University, Ukraine,
  • O. S. Pashynska National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia, Ukraine,

DOI:

https://doi.org/10.14739/2310-1210.2019.1.155852

Ключові слова:

інфаркт міокарда, аміодарон, мексідол, тіотріазолін

Анотація

Кардіопротекція – перспективний напрям терапії інфаркту міокарда,  пошук нових речовин із кардіопротективними властивостями залишається актуальним завданням у фармакології. N-заміщені хіназолін-4 (3Н)-они, яким притаманні протигіпоксичні, антиоксидантні, ангіопротекторні, протизапальні та інші властивості, можуть бути носіями кардіопротекторної активності.

Мета роботи – визначити наявність і ступінь кардіопротекторного ефекту в ряду N-заміщених хіназолін-4(3Н)-онів на моделі гострого експериментального інфаркту міокарда при різних режимах введення в організм, встановити залежність «структура – дія», виявити сполуку-лідер, перспективну для поглибленого вивчення його фармакологічних властивостей.

Матеріали та методи. Дослідження виконали на 300 нелінійних щурах (самці та самки)  масою 180–220 г. Інфаркт міокарда моделювали шляхом діатермокоагуляції коронарної артерії. В 1 серії дослідів речовини, які вивчали, та референс-препарати аміодарон, мексидол і тіотріазолін уводили у профілактичному, а у 2 серії – в лікувальному режимі. Величину кардіопротекторного ефекту оцінювали за показником летальності тварин.

Результати. Про наявність кардіопротекторної активності в досліджуваних сполуках, як і в препаратах-порівняння, свідчило зниження показника летальності тварин з інфарктом у критичні періоди експерименту щодо контролю. Найбільш ефективним виявилася сполука ПК-66: показник летальності у критичний період експерименту становив 20 % проти 54 % у контролі, тобто був менше контрольного у 2,7 раза. За ступенем кардіопротекторної дії при лікувальному введенні в організм досліджувані речовини можна розташувати в такий ряд: ПК-66 = аміодарон ≥ мексидол ≥ тіотріазолін > ПК-32 = ПК-51. Кардіопротекція, ознаки якої виявлені у сполуки ПК-66, добре поєднується з наявністю у неї центрального аналгетичного та церебропротекторного ефектів, що дає змогу говорити про поліфакторний вплив цієї субстанції. Можемо констатувати оригінальність отриманої речовини та її потенційних властивостей.

Висновки. N-заміщені хіназолін-4 (3Н)-они – носії кардіопротекторної активності. Найбільше кардіопротекторні властивості притаманні 4-(4-оксо-4H-хіназолін-3-іл) бензойної кислоти (сполука ПК-66). Результати свідчать про перспективність поглибленого вивчення фармакологічних властивостей і безпеки з’єднання ПК-66.

 

 

Посилання

Bavry, A. A., Park, K. E., Choi, C. Y., Mahmoud, A. N., Wen, X., & Elgendy, I. Y. (2017). Improvement of Subjective Well-Being by Ranolazine in Patients with Chronic Angina and Known Myocardial Ischemia (IMWELL Study). Cardiology and Therapy, 6(1), 81–88. doi: http://doi.org/10.1007/s40119-016-0081-3.

Elgendy, I. Y., Winchester, D. E., & Pepine, C. J. (2016). Experimental and early investigational drugs for angina pectoris. Expert Opinion on Investigational Drugs, 25(12), 1413–1421. doi: 10.1080/13543784.2016.1254617.

Feng, Y., LoGrasso, P. V., Defert, O., & Li, R. (2016) Rho Kinase (ROCK) Inhibitors and Their Therapeutic Potential. J Med Chem., 59(6), 2269–300. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00683.

Fukushima, A., Milner, K., Gupta, A., & Lopaschuk, G. D. (2015) Myocardial Energy Substrate Metabolism in Heart Failure: from Pathways to Therapeutic Targets. Curr Pharm Des, 21(25), 3654–64. doi: 10.2174/1381612821666150710150445.

Gupta, A. K., Winchester, D., & Pepine, C. J. (2013). Antagonist molecules in the treatment of angina. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 14(17), 2323–2342. doi: 10.1517/14656566.2013.834329.

Hausenloy, D. J., Garcia-Dorado, D., Bøtker, H. E., Davidson, S. M., Downey, J., Engel, F. B., et al. (2017). Novel targets and future strategies for acute cardioprotection: Position Paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular research, 113(6), 564–585. doi: 10.1093/cvr/cvx049.

Houser, S. R., Margulies, K. B., Murphy, A. M., Spinale, F. G., Francis, G. S., Prabhu, S. D., et al. (2012). Animal models of heart failure: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation Research, 111(1), 131–150. doi: 10.1161/RES.0b013e3182582523.

Moyé, L. (2016). Statistical Methods for Cardiovascular Researchers Circulation Research, 118(3), 439–453. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306305.

Toziuk, O., Kryvoviaz, O., Kryvoviaz, S., Ivko, T., & Balicka O. (2017). Effect of 5-R-Thio-Tetrazolo (1, 5-C)Quinazoline Derivatives on the Physical Performance in Different Types of Physical Exercise. Asian Journal of Pharmaceutics (AJP): Free full text articles from Asian J Pharm, 11(3). S532–S535. doi: http://dx.doi.org/10.22377/ajp.v11i03.1455.

O’Gara, P. T., Kushner, F. G., Ascheim, D. D., Casey, D. E. Jr., Chung, M. K., de Lemos, J. A., et al. (2013) 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction. Circulatio, 2013, 127(4), e362–e425. doi: 10.1161/CIR.0b013e3182742cf6.

Neri, M., Riezzo, I., Pascale, N., Pomara, C., & Turillazzi, E. (2017). Ischemia/Reperfusion Injury following Acute Myocardial Infarction: A Critical Issue for Clinicians and Forensic Pathologists. Mediators of Inflammation, 2017, 7018393. doi: 10.1155/2017/7018393.

Oh, K. S., Oh, B. K., Park, C. H., Seo, H. W., Kang, N. S., Lee, J. H., et al. (2013) Cardiovascular effects of a novel selective Rho kinase inhibitor, 2-(1H-indazole-5-yl)amino-4-methoxy-6-piperazino triazine (DW1865). Eur J Pharmacol., 702(1–3), 218–26. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.01.027.

Polegato, B. F., Minicucci, M. F., Azevedo, P. S., Gonçalves, A. F., Lima, A. F., Martinez, P. & F., Zornoff, L. A. M. (2016). Association between Functional Variables and Heart Failure after Myocardial Infarction in Rats. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, 106(2), 105–112. doi: 10.5935/abc.20160015.

Qintar, M., Spertus, J. A., Gosch, K. L., Beltrame, J., Kureshi, F., Shafiq, A., & Arnold, S. V. (2016). Effect of angina under-recognition on treatment in outpatients with stable ischaemic heart disease. European Heart Journal. Quality of Care & Clinical Outcomes, 2(3), 208–214. doi: 10.1093/ehjqcco/qcw016.

Shahin, R., Shaheen, O., El-Dahiyat, F., Habash, M., & Saffour, S. (2017). Research advances in kinase enzymes and inhibitors for cardiovascular disease treatment. Future Science OA, 3(4), FSO204. doi: 10.4155/fsoa-2017-0010.

Shamsuzzaman, M. A., Ali, A., Mashrai, A., Khanam, H., Sherwani, M., & Owais, M. (2014) Design, synthesis and biological evaluation of steroidal tetrazoles as antiproliferative and antioxidant agents. Eur. Chem. Bull., 3(11), 1075–1080.

Shugalei, I., Ilyushin, M., Sokolova, V., Dubjago, N., Bachurina, I., & Garabadzhiu, A. (2013) Complex copper compounds with pentaaminotetrazole are the new challenge in treatment and prevention of free-radical conditions. Chem. J. Moldovа, 8(1), 6–13. dx.doi.org/10.19261/cjm.2013.08(1).01

Stepanyuk, G. I., Tozyuk, О. Y., Chornoivan, N. G., Kovalenko, S. I., & Voskoboynik, O. Y. (2012) Vplyv pokhidnykh tetrazolo(1,5-s)khinazolinu na fizychnu vytryvalist shchuriv pry riznykh temperaturnykh rezhymakh [Effect of tetrazol[1,5-c]quinasoline derivatives on the rats physical endurance at different temperatures]. Ukrainskyi zhurnal klinichnoi ta laboratornoi medytsyny, 7(4), 81–85. [in Ukrainian].

Stirrup, J., Velasco, A., Hage, F. G., & Reyes, E. (2017). Comparison of ESC and ACC/AHA guidelines for myocardial revascularization. Journal of Nuclear Cardiology, 24(3), 1046–1053. doi: 10.1007/s12350-017-0811-5.

##submission.downloads##

Номер

Розділ

Оригінальні дослідження